Ревматоидный артрит — самое распространенное ревматическое заболевание. На январь 2023 года в Беларуси зарегистрировано 23 328 пациентов с этой патологией. Из них с впервые установленным диагнозом более 1 600 пациентов. РА занимает второе место в структуре общей заболеваемости и третье в структуре первичной заболеваемости.
Ревматоидный артрит — центральная нозология в ревматологии
На республиканской научно-практической конференции по ревматологии, прошедшей в БГМУ, директор НИИ ревматологии имени В. А. Насоновой, заведующий кафедрой ревматологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, главный внештатный ревматолог Минздрава РФ, член-корреспондент РАН, доктор мед. наук, профессор Александр Лила рассказал о важностях ранней диагностики заболевания и некоторых аспектах его лечения.
РА — хроническое системное заболевание, при котором ключевым является иммуновоспалительное поражение суставов. Без активного лечения патология приводит к тяжелой инвалидизации и возможной преждевременной смерти вследствие осложнений или прогрессирующего развития коморбидных состояний.
Александр Лила:
Если долгие годы врачи-ревматологи говорили о возможностях лечения далеко зашедшего ревматоидного артрита, то в последние десятилетия речь идет уже о возможностях ранней терапии заболевания. Разработана стратегия treat-to-target (лечение до достижения цели) — концепция лечения ревматоидного артрита, направленная на предотвращение повреждения органов и сохранение их функции.
В последнее время речь идет уже о том, что врачи-ревматологи должны находить окно терапевтических возможностей в случае, если нет еще развернутой картины заболевания, но есть иммунологические феномены, которые могут быть предвестником РА (см. рис. 1).
Александр Лила:
Например, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП), которые являются высокоспецифичными для ревматоидного артрита, появляются в среднем за четыре с половиной года до клинических проявлений заболевания. За последние четыре года было завершено несколько клинических исследований у пациентов с РА на стадии артралгии.
Доказано, что превентивная терапия на этой стадии может предотвратить развитие РА или вызвать устойчивое снижение тяжести состояния. Раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в таких ситуациях дает возможность оценить эффект и затормозить развитие заболевания. Такая ситуация дает вероятность добиться индукции, ремиссии или низкой активности РА.
Профессор обращает внимание на различия в рекомендациях EULAR (The European Alliance of Associations for Rheumatology) по лечению РА за 2019 и 2022 годы.
В современных рекомендациях существует более строгий подход к назначению глюкокортикоидов, чем в предыдущем руководстве. Речь идет о том, что если они назначены по необходимости, то желательно отменить их как можно раньше.
Александр Лила:
Еще одно изменение касается назначения ингибиторов янус-киназ (JAK). На сегодняшний день ингибиторы JAK могут быть назначены только в случае, если врач оценил все существующие риски, в частности, кардиоваскулярные побочные эффекты, факторы риска онкологических заболеваний, тромбозов и тромбоэмболии и т. д.
Основным, «якорным», препаратом для инициальной терапии РА остается метотрексат. Это золотой стандарт в лечении заболевания.
Александр Лила:
В последние годы наблюдается переход с пероральной формы приема препарата на подкожное его введение, в том числе и в Беларуси. Проведенные исследования показали, что «выживаемость» лечения (сочетание его эффективности и безопасности) выше, если используется подкожная форма. Пациенты, получавшие терапию подкожным метотрексатом, меняли терапию реже (45 % против 75 %) и оставались в терапии дольше, чем те, кто принимал препарат перорально.
Несмотря на проведение лечения в соответствии со стратегией treat-to-target, наличие большого арсенала препаратов, у доли пациентов не удается полностью подавить клинические и лабораторные симптомы активности. Этих пациентов считают страдающими труднолечимым ревматоидным артритом (D2T RA — difficult-to-treat RA). D2T RA развивается в 5–20 % клинически установленных случаях РА.
На сегодняшний день проблема плохого ответа на лечение и наличие стойких симптомов заболевания вызывает особый научный интерес и внимание ревматологов. Остаются неясными патогенетические причины развития D2T RA, а также отсутствуют высококачественные данные о текущих вариантах лечения пациентов. Но установлено, что трудноизлечимый ревматоидный артрит в большинстве случаев ассоциировался с неудачей первоначального лечения.
Александр Лила:
При этом есть истинный рефрактерный РА, когда лечение действительно не помогает (неэффективность ≥2 ГИБП/традиционными синтетическими БПВП с различным механизмом действия после неудачной терапии стандартными БПВП). Но выделяется и группа некомплаентных и неудовлетворенных пациентов, у которых врачи не видят высокой активности артрита, но пациенты жалуются на плохое самочувствие. Эта группа сходна с теми пациентами, ощущения которых связаны именно с коморбидными состояниями — ожирением, болевым синдромом и пр.
По словам эксперта, на сегодняшний день в таких ситуациях рассматриваются возможности комбинированной терапии: применение JAK-ингибитора и блокатора ФНО-α. В России ведется разработка биспецифического антитела, направленного против ФНО-α и сосудистого эндотелиального фактора роста.
Противоревматическое лечение важно своевременно «переключать»
Заведующий ревматологическим отделением Клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии имени Е. М. Тареева, кандидат мед. наук Павел Новиков продолжил тему терапии ревматоидного артрита, сделав акцент на выборе и переключении между генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП).
Павел Новиков:
Ревматоидный артрит сейчас рассматривается как заболевание, в котором принимают участие и врожденный, и адаптивно приобретенный иммунитет. Кроме наличия иммунного воспаления в суставах самые различные органы и системы могут страдать и в рамках активности ревматоидного артрита, и в рамках его осложнений и сопутствующих заболеваний.
В современном понимании РА большая роль принадлежит внесуставным его проявлениям и осложнениям, которые могут оказывать важную роль в выборе лечения (см. табл. 1). Поэтому врачи, занимающиеся лечением этой патологии, должны уметь своевременно «переключать» противоревматическое лечение. Если пациенту помогают традиционные препараты, то продолжать эти лекарства в постоянном режиме. Если их эффект недостаточный, своевременное подключение генно-инженерной биологической терапии повышает шансы на достижение ремиссии.
Достижение ранней ремиссии РА минимизирует разрушения суставов, улучшает физические функции и качество жизни пациента, сохраняет трудоспособность и снижает риск инвалидизации и осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, экономит прямые медицинские расходы на 19–52 % и непрямые затраты на 37–75 %.
При длительном течении и рефрактерности к лечению достижение ремиссии может стать невозможным, тогда более реалистичной целью становится низкая активность заболевания (см. табл. 2).
Выделяют факторы, которые определяют прогрессирование ревматоидного артрита.
Предикторы раннего артрита
- Анти-ЦЦП появляются задолго до каких-либо признаков воспаления.
- Присутствие антител к карбамилированным белкам (анти-CarP) предполагает более выраженное рентгенологическое прогрессирование заболевания у анти-ЦЦП-отрицательных пациентов с РА.
- На ранних стадиях начинается моно-/олигоартрит и теносиновит, определяемый УЗИ с цветным доплером или МРТ с гадолинием.
- Гистологические изменения тканей не всегда коррелируют с клиническими проявлениями на ранней стадии.
Павел Новиков:
Наличие высокого уровня ревматоидного фактора и анти-ЦЦП, высокая воспалительная активность, наличие сопутствующих заболеваний и другие предвестники определяют более тяжелый прогноз болезни. У таких пациентов не следует перебирать традиционные противоревматические препараты, а нужно раньше обращаться к генно-инженерной биологической терапии.
Активное лечение РА на ранней стадии предупреждает прогрессирование повреждения суставов у 90 % пациентов.
Современный алгоритм терапии РА состоит из 3 основных фаз:
1-я фаза — использование традиционных базисных препаратов (метотрексат). Сульфасалазин, лефлуномид, гидроксихлорохин могут использоваться (в более редких клинических ситуациях) как альтернатива метотрексату.
2-я фаза — назначение ГИБП. Если цель лечения не достигнута на фоне применения первого базисного противовоспалительного препарата, при наличии неблагоприятного прогноза к терапии должны быть добавлены ГИБП (ингибиторы ФНО-α или ИЛ-6р, ингибиторы JAK — только при отсутствии факторов риска).
3-я фаза — пересмотр терапии. Если первый из выбранных ГИБП не сработал (нет улучшений через 3 месяца или цель терапии не достигнута через 6 месяцев), нужен перевод пациента на другой генно-инженерный биологический препарат (см. рис. 2).
Павел Новиков:
Существуют правила, которые определяют работу с генно-инженерными биологическими препаратами. В нашем арсенале есть препараты с различными механизмами действия. Очень важно правильно выбрать первый ГИБП, потому что «выживаемость» терапии в случае грамотного подбора наиболее высока.
Исследования доказывают, что эффективность любых ГИБП при РА выше при назначении на ранних стадиях, но она уменьшается с увеличением опыта применения лекарственных препаратов. При этом есть регистровые данные, которые показывают, что анти-ИЛ-6р-терапия несколько более результативна по сравнению с препаратами с другим механизмом действия. Но все-таки большинству пациентов, не ответивших на метотрексат в первой фазе лечения, мы можем назначить любой вариант биологической терапии.
Однако существует 20–30 % больных с РА, имеющих определенные черты или самой болезни, или сопутствующие заболевания, которые определяют преимущество того или иного класса препарата. Например, терапия иФНО-α первостепенна, если имеется перекрест ревматоидного артрита с псориатическими болезнями, воспалительным поражением кишечника. Анти-В-клеточная терапия предпочтительна при вариантах РА с такими иммунологическими нарушениями, как высокий антинуклеарный фактор и элементы системной склеродермии (см. табл. 3).
Блокады ИЛ-6 очень хорошо работают в той группе пациентов, которые имеют анемию воспаления, выраженный суставной синдром, такие конституциональные проявления, как бессонница, депрессия и т. д.
Павел Новиков:
Мы должны правильно определить эти 20–30 % пациентов, которые нуждаются в первом правильном биологическом препарате. При этом возможно и переключение между различными биологическими препаратами. Международные рекомендации определяют возможность переключения как с сохранением внутри одного класса (без изменения механизма действия), так и с переводом на другую группу препаратов.
Целесообразно избегать слишком быстрого чередования схем лечения, поскольку для развития полного эффекта от препарата может потребоваться до нескольких месяцев. Экономический фактор при этом тоже принимают во внимание: при аналогичной клинической эффективности и безопасности двух антиревматических препаратов для конкретного пациента вполне допустимо назначить более доступный или экономически более выгодный из них в первую очередь. Это относится как к БПВП, так и к ГИБП.
Павел Новиков:
Однако следует знать, что любое переключение между препаратами ГИБП будет сопровождаться потерей эффекта препарата. Если терапия сохраняется внутри класса, то потеря эффективности происходит быстрее.
Переключение на ГИБТ с новым механизмом действия показывает лучшие долгосрочные результаты и «выживаемость» терапии.