Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Накопленный за три года пандемии колоссальный массив информации позволяет проводить ретроспективный и оперативный анализ, прогнонозировать сценарии развития эпидситуации с периодами спада и подъема, эволюции штаммов вируса SARS-CoV-2. Не прекращается и поиск возможных вариантов патогенетического лечения. Все эти вопросы обсуждались на научно-практической конференции «Всероссийский дискуссионный клуб COVID-19 UPDATE».

 

Эволюция вируса SARS-CoV-2

 

Сначала пандемии проводится постоянный мониторинг генетических характеристик возбудителя SARS-CoV-2 путем секвенирования и последующей оценки изменений в геноме в сравнении с референс-последовательностью генома родоначальника (штамма, выделенного из образцов первых заболевших в Ухани) и геномами появляющихся новых штаммов. За время пандемии зафиксировано порядка 1 000 генетических линий вируса.

 

Существует несколько международных баз данных, где собирается информация.

 

Самая крупная из них — GISAID — насчитывает уже более 12,5 млн последовательностей генома SARS-CoV-2. В российской базе данных VGARus собрано свыше 78,8 тысячи полных геномов.

 

Варианты вируса c мутациями в рецептор-связывающем домене RBD вызывают особый интерес, поскольку замены нуклеотидов в этом домене могут приводить к антигенному дрейфу, уклонению от распознавания иммунной системой и снижению эффективности имеющихся в настоящее время вакцин.

 

Согласно рекомендациям ВОЗ, штамм вируса определяется статусом «вызывающий настороженность», если он отвечает 1 и более критериям: повышение контагиозности или неблагоприятные изменения в эпидемиологии COVID-19; рост вирулентности или изменение клинических проявлений заболевания; снижение эффективности мер общественной профилактики или доступных диагностических и терапевтических средств, вакцин.

 

Lioznov DmitriyДмитрий ЛиозновДмитрий Лиознов, директор НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева, главный внештатный специалист Минздрава по инфекционным болезням Северо-Западного федерального округа, доктор мед. наук, профессор:

 

На данный момент только штамм «омикрон», впервые выявленный в ноябре 2021 года в Южной Африке, вызывает настороженность. Под контролем ВОЗ находятся четыре варианта: ВА.4, ВА.5 и два подварианта ВА.2 — ВА.2.12.1 и ВА. 2.75 (известный как «кентавр», впервые выявленный в Индии в мае 2022 года).

 

С июня по август в мировую базу данных было загружено более 172 тысячи новых последовательностей SARS-CoV-2, и на долю штамма «омикрон» приходилось 99,3 % от общего количества. В последнюю неделю августа более 70 % от всех вариантов «омикрон» занимает новый субвариант ВА.5 — ВА.5.х.

 

Николай Пименов, заведующий лабораторией эпидемиологии инфекционных болезней НМИЦ фтизиопульмонологии и инфекционных болезней Минздрава России, кандидат мед. наук:

 

После очередного 2-месячного подъема с конца мая, в августе практически во всех регионах ВОЗ наблюдалось снижение заболеваемости, наиболее выраженное на африканском континенте и европейских странах. В Российской Федерации обратная картина: в конце июня мы фиксировали 2,5–3 тысячи новых случаев, в конце августа — более 30 тысяч случаев в сутки, и этот показатель интенсивно растет.

 

 

Эпидпроцесс в настоящее время обусловлен распространением вариантов «омикрона» ВА.4 и ВА.5, обладающих более высокой степенью контагиозности по сравнению с предыдущими вариантами.

 

Нет данных, что эти варианты вызывают более тяжелое течение, однако появилась информация, что вариант ВА.5 обладает высокой способностью вызывать повторное заражение и заболевание.

 

Вируснейтрализующие моноклональные антитела при COVID-19

 

Вируснейтрализующие антитела заняли свою нишу в лечении пациентов с COVID-19, госпитализированных для оказания стационарной помощи (на кислородной поддержке и без нее). В последнее время эксперты все больше говорят о применение этого вида терапии в пассивной профилактике COVID-19. Особенно если речь идет об иммуносупрессивных пациентах с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями. Еще одна категория — пациенты с Post/LongCOVID.

 

Примерно 200 млн человек в мире в настоящее время испытывают или ранее испытывали долгосрочные последствия перенесенной коронавирусной инфекции с сохранением в течение длительного времени различных симптомов и невозможностью их объяснения альтернативными диагнозами.

 

FominaДарья ФоминаСвоим опытом и наработками в применении при COVID-19 вируснейтрализующих моноклональных антител поделилась доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии 1-го МГМУ имени И. М. Сеченова, главный внештатный аллерголог-иммунолог департамента здравоохранения Москвы, кандидат мед. наук Дарья Фомина.

 

Специалист представила доказательную базу по коктейльному препарату AZD7442 (тиксагевимаб/цилгавимаб), включающему две модификации Fc-домена (YTE и тройную модификацию).

 

Дарья Фомина:

 

Модификация YTE характеризуется увеличенной в 10 раз аффинностью по сравнению с антителами без YTE, обеспечивает рециркуляцию антител, увеличивает экспозицию и локализацию антител на слизистой оболочке, увеличивает период полувыведения в 4 раза (до 70–100 дней вместо 19–34 дней). Тройная модификация снижает вероятность развития патологических иммунных реакций.

 

Специалист привела данные 3-й фазы клинических испытаний — рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования по применению коктейльного препарата AZD7442 (тиксагевимаб/цилгавимаб) с целью доконтактной профилактики. В исследование было включено 5 197 участников, не болевших коронавирусной инфекцией и не вакцинированных (отсутствие антител подтверждалось ПЦР).

 

Сравнивалась группа, включавшая 3 460 участников, которым однократно вводилось 300 мг препарата, с группой плацебо (вводился физраствор). Первичными и конечными точками выступала регистрация клинических проявлений SARS-CoV-2 в течение 183 дней после инициальной инъекции, мониторинг безопасности был расширен до 15 месяцев после введения препарата.

 

 Дарья Фомина:

 

Анализ полученных данных в течение медианного 6-месячного периода наблюдения показал значимое выраженное снижение частоты случаев заболеваний COVID-19 в группе с введением вируснейтрализующих моноклональных антител по сравнению с группой плацебо.

 

Еще один важный момент: время до первого подтвержденного ПЦР случая заболевания с выраженными клиническими проявлениями было больше у пациентов первой группы по сравнению с группой плацебо. Кроме того, в группе плацебо зафиксированы 2 летальных исхода.

 

Специалисты очень ждали завершения исследований по применению данного коктейльного препарата моноклональных антител в лечебном протоколе, и недавно были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования для амбулаторного лечения COVID-19.

 

В исследование включались взрослые пациенты с развившейся легкой и среднетяжелой симптоматикой коронавирусной инфекции, подтвержденной ПЦР-диагностикой. Пациентам однократно внутримышечно вводился препарат в дозе 600 мг (2 инъекции) не позднее 7-го дня после появления симптомов COVID-19. Вторая группа — плацебо (физраствор).

 

 Дарья Фомина:

 

Достигнуто статистически значимое снижение риска тяжелого течения COVID-19. В группе с введением коктейльного антительного препарата (в течение 3 дней после появления симптоматики) риск тяжелого течения или летального исхода уменьшался на 88 % по сравнению с группой плацебо.

 

В ходе дискуссии прозвучали очень интересные вопросы. В частности, как влияет введение вируснейтрализующих антител в лечебных и/или профилактических целях на формирование собственного иммунного ответа после перенесенного заболевания или вакцинации?

 

 Дарья Фомина:

 

В исследованиях, правда, с небольшими выборками, отмечается некоторое снижение титров эндогенных, то есть собственных антител. Возможно, это связано с быстрой элиминацией вируса из организма при введении экзогенных вируснейтрализующих антител. Есть также данные одного ретроспективного когортного исследования, показавшего, что пассивная иммунизация пациентов с COVID-19 препаратами моноклональных антител значительно подавляла индукцию эндогенного IgM и в меньшей степени IgG.

 

Еще один вопрос: необходимо ли ранее вакцинированным, но впоследствии заболевшим пациентам включать в лечебные и профилактические схемы вируснейтрализующие моноклональные антитела?

 

 Дарья Фомина:

 

Активные мутации вируса SARS-CoV-2 стали причиной снижения протективного потенциала применяемых в настоящее время вакцин. Поэтому введение вируснейтрализующих антител в лечебных и профилактических схемах может быть дополнительной возможностью в снижении рисков тяжелого течения заболевания.

 

Особенно это касается пациентов со сниженным иммунным статусом, первичными и вторичными иммунодефицитами, протективная защита которых после вакцинации не превышает 40–44 %, после бустерной дозы — 60–70 %. Введение вируснейтрализующих антител таким пациентам позволяет значимо снизить риски тяжелого течения и летального исхода COVID-19.

 

Стратегия вакцинации и ревакцинации

 

Специалисты подчеркивают, что наиболее эффективным и безопасным средством профилактики COVID-19 по-прежнему остается вакцинация. На конец августа в мире введено более 12,4 млрд доз вакцин населению, 5,3 млрд получили пока только 1 дозу вакцины.

 

Дмитрий Лиознов:

 

Сыворотки переболевших COVID-19, а также привитых показывают достаточно высокую эффективность нейтрализации варианта ВА.1, но менее эффективны в отношении вариантов ВА.4 и ВА.5. Однако при этом у привитых реконвалесцентов иммунный ответ гораздо лучше, что еще раз подчеркивает необходимость продолжения вакцинации и ревакцинации.

 

В России действует «Порядок проведения вакцинации против COVID-19», принятый в 2021 году: вакцинация (повторная вакцинация) проводится через 6 месяцев после болезни или вакцинации. За период пандемии количество привитых превысило 94,7 млн, полную вакцинацию прошли 89,4 млн человек.

 

Дмитрий Лиознов:

 

В конце июля прививалось 70–80 тысяч человек в день, с конца августа вакцинируется более 200 тысяч ежедневно. Подъем заболеваемости, который мы наблюдаем сейчас в стране, говорит о том, что очень важно соблюдать этот интервал 6 месяцев между завершением первичного курса вакцинации и проведением повторного курса. 

 

Первое в мире средство этиотропной терапии COVID-19

 

Именно так позиционируется разработанный Институтом иммунологии ФМБА России ингаляционный препарат «МИР-19», который в ближайшее время появится в российских аптеках и станет доступным для амбулаторного применения. В декабре прошлого года, после двух фаз клинических испытаний, препарат был зарегистрирован только для применения в стационарах.

 

SmirnovВиктор СмирновСейчас завершается фаза IIb/III клинических исследований, получены многообещающие результаты. Об этом сообщил заведующий лабораторией клинической фармакологии Института иммунологии ФМБА России, доктор мед. наук Виктор Смирнов.

 

Виктор Смирнов:

 

По результатам клинических испытаний мы уверенно заявляем, что препарат «МИР-19» обладает выраженным противовирусным эффектом в отношении SARS-CoV-2, причем действует исключительно на РНК вируса, не затрагивая РНК человека, что делает его безопасным для применения. Результаты доклинических исследований препарата были опубликованы в авторитетном высокорейтинговом научном журнале Allergy.

 

В основе создания препарата «МИР-19» лежит эффект РНК-интерференции, открытый американскими учеными, удостоенными в 2006 году Нобелевской премии в области медицины и физиологии за это открытие. РНК-интерференция представляет собой механизм подавления экспрессии любого гена-мишени с известной нуклеотидной последовательностью. К слову, МИР в названии препарата — это аббревиатура от «малоинтерферирующая рибонуклеиновая кислота».

 

Виктор Смирнов:

 

В качестве мишени мы выбрали очень консервативный участок генома вируса SARS-CoV-2 (гены ORF1a/b, M, N, S), мутации на этом участке если и происходят, то приводят к образованию нежизнеспособных линий, поэтому препарат сохраняет эффективность ко всем имеющимся сейчас штаммам SARS-CoV-2. Несмотря на то, что механизм РНК-интерференции известен более 10 лет, сложности создания подобного рода препаратов касаются способа доставки в клетку.

 

Мы решили этот вопрос с помощью дендримерного поликатионного пептида, который позволяет доставить миРНК непосредственно в цитоплазму зараженной клетки. Также этот позволило обеспечить ингаляционный путь введения, нет необходимости прогонять препарат через центральную систему кровообращения.

 

Для ингаляции применяется индивидуальный ингалятор с ультразвуковой сеткой-мембраной (средний размер частиц аэрозоля 2,1 мкм, скорость распыления ≥ 0,2 мл/мин). Процедура ингаляции занимает порядка 15–20 минут. 

 

Виктор Смирнов представил результаты доклинических испытаний, которые проводились на животных и позволяют отнести препарат к классу малотоксичных соединений. Кроме того, не выявлено влияние на гуморальный иммунитет и активность макрофагов, отсутствуют антигенные свойства в тесте Эймса in vitro, нет аллергизирующих свойств и репродуктивной токсичности. 

 

Виктор Смирнов:

 

Фармакокинетика препарата характеризуется относительно коротким периодом полувыведения из системного кровотока, при ингаляционном введении он составляет 22 минуты. Полное выведение компонентов печенью и почками происходит в течение 2 часов.

 

В ходе 1-й фазы клинических испытаний, которые проводились на добровольцах, доказан должный профиль безопасности «МИР-19» при однократных и многократных ингаляциях в течение 14 дней, изучались дозировки 3,7; 11,1 и 22,2 мг/сутки.

 

Вторая фаза прошла в рамках открытого рандомизированного многоцентрового клинического исследования, в него включались пациенты, госпитализированные в стационары с подтвержденной ПЦР инфекцией, не требующие лечения в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Сравнивались результаты лечения в группах стандартной терапии и получающих стандартную терапию и «МИР-19». Мониторировались 4 характеристики: купирование лихорадки, ЧДД и SpO2 при дыхании атмосферным воздухом, выраженность кашля по четырехбалльной шкале.

 

Виктор Смирнов:

 

Исследование показало, что «МИР-19» обеспечивает 10-кратное снижение вирусной нагрузки в течение 7 дней. Сокращает риск утяжеления течения заболевания на 96,5 %. В 100 % случаев предотвращает риск перевода на ИВЛ и смерть. Полное выздоровление в группе на терапии «МИР-19» наступает на 2 дня раньше по сравнению со стандартной терапией. Также мы увидели более высокую эффективность дозы 3,7 мг/сутки.

 

Полагаем, что при более высокой концентрации образуются конгломераты, которым сложнее проникать в клетку. Таким образом, в инструкции по медицинскому применению «МИР-19» при стационарном лечении рекомендовано ингаляционное введение по 2 ингаляции по 20 минут в сутки с интервалом 7–8 часов в течение 14 суток. Разовая доза на 1 ингаляцию 1,85 мг, суточная 3,7 мг.

 

В настоящее время завершается IIb фаза клинических испытаний по изучению эффективности применения «МИР-19» в амбулаторной практике (3 ингаляции в день в разовой дозе 1,85 мг в течение недели).

 

Обнадеживающими прозвучали слова специалиста о том, что препарат «МИР-19» эффективен в отношении всех существующих сейчас штаммов SARS-CoV-2; это обусловлено изначально удачным выбором РНК-мишени.

 

Виктор Смирнов:

 

Мы проанализировали более 800 последовательностей геномов штаммов вируса на предмет вариабельности мишени для «МИР-19».У всех проанализированных последовательностей идентичность «МИР-19» и мишени в геноме вируса составляют 100 %. Это позволяет с уверенностью констатировать: препарат способен блокировать репликацию вариантов «альфа», «бета», «гамма», «дельта», и в том числе всех известных подвариантов «омикрона».

 

По нашим предположениям, он будет эффективен и в случае появления других штаммов и субвариантов SARS-CoV-2.

 

 


Недостаточно прав для комментирования

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалызащищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».