Синдром активации тучных клеток (MCAS) является одной из самых сложных и дискутабельных проблем современной аллергологии, иммунологии и дерматовенерологии. Этот синдром непросто заподозрить и диагностировать. У пациентов с различными аллергическими и дерматологическими заболеваниями наличие недиагностированного MCAS может приводить к неэффективности назначаемого лечения, сохранению патологической симптоматики, рецидивам и острым аномальным реакциям на различные раздражители.
Своим мнением и подходами к диагностике и терапии MCAS в ходе вебинара поделились российские эксперты — главный аллерголог-иммунолог и главный детский специалист по профилактической медицине Северо-Западного федерального округа Минздрава России, доктор мед. наук, профессор Геннадий Новик и профессор кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии ФНМО Медицинского института РУДН, доктор мед. наук Ольга Тамразова.
Диагностический поиск на примере одного пациента
Обсуждение сложной темы эксперты начали с клинического случая из практики профессора Геннадия Новика.
Мальчик 3,5 лет был направлен на консультацию к аллергологу впервые в этом возрасте. Из анамнеза: ребенок от первой беременности, роды в срок, 3 850 г, 56 см. На грудном вскармливании до месяца. С момента перевода на искусственное вскармливание появились типичные проявления атопического дерматита на лице и естественных сгибах, признаки поражения ЖКТ в виде гемоколита.
Педиатром назначена высокогидролизная смесь. В связи с отсутствием эффекта перевели на аминокислотную смесь, достигнуто улучшение (исчез кожный зуд, мокнутия и гемоколит). В дальнейшем отмечалась множественная пищевая аллергия со слабостью, рвотой, вздутием живота, жидким стулом. Получал безмолочную диету с исключением молока и всех молочных продуктов, пшеницы, овса и облигатных аллергенов. На мясо кролика развился ангионевротический отек. В весенний период — проявления аллергического риноконъюнктивита.
Помимо перечисленной симптоматики, у ребенка отмечались головокружения, предобморочные состояния (периодически после приема пищи), тошнота, рвота, кишечный дискомфорт, сильные головные боли, общая усталость, непереносимость запахов, холода, жары, вялость, потливость, субфебрильные подъемы температуры, раздражительность.
Среди рассматриваемых диагнозов: пищевая аллергия (множественная); атопический дерматит средней тяжести, обострение; проктоколит, индуцированный пищевыми белками; поллиноз (аллергический риноконъюнктивит); анафилаксия. До 3,5 лет ни педиатры, ни другие узкие специалисты, у которых наблюдался ребенок, не включали в диагностический поиск синдром активации тучных клеток (MCAS).
Геннадий Новик:
Мы провели реакцию дегрануляции тучных клеток, обнаружили выраженную сенсибилизацию на многие пищевые, пыльцевые и бытовые аллергены. Повторные исследования показали стойкость этих реакций, они сохранялись и через год.
При этом по результатам исследований у ребенка не выявлено никаких специфических антител. Общий IgE 48,7 кЕ/л, т. е. укладывался в критерии нормы (10–50 кЕ/л у детей 1–5 лет). Отсутствие специфических антител может ввести в заблуждение, но такая ситуация нередко встречается у пациентов с пищевой аллергией.
Анализ на скрытую кровь в кале оказался положительным, также обнаружен эозинофильный нейротоксин (EDN), что косвенно свидетельствует об аллергическом поражении ЖКТ. Уровень кальпротектина оказался значительно превышен, колебался от 200 до 700 мкг/г (норма до 50 мкг/г).
Рисунок 1. Скопления тучных клеток при биопсии ЖКТ.С учетом большого количества жалоб со стороны ЖКТ пациенту выполнили ЭФГДС + ФГДС с биопсией, колоноскопию. Данных за болезнь Крона или неспецифический язвенный колит не получено. Выявленные изменения не подтвердили диагноз целиакии или эозинофильного поражения ЖКТ. При особой окраске обнаружены скопления тучных клеток (см. рис. 1).
— При назначении антигистаминного препарата (в возрастной дозе, но 2 раза в сутки) отмечен очень хороший эффект. Ребенку стало лучше, хотя все жалобы не исчезли. При этом попытка отмены препарата приводила к возврату симптоматики. Позже к антигистаминному препарату добавили еще анти-IgE препарат, что позволило существенно улучшить состояние ребенка, — сообщил Геннадий Новик.
Клиническая симптоматика и критерии диагностики
Клинические проявления при MCAS во многом схожи с анафилаксией, в частности отмечаются кожные (гиперемия, зуд, крапивница, отек, ангиоотеки), кишечные (спазмы в животе, рвота, диарея), дыхательные (отек гортани, одышка, кашель, стридор, хрипы, бронхоспазм), сердечно-сосудистые (снижение АД, нарушение сердечного ритма, обмороки) симптомы.
Однако при анафилаксии необходимо соответствие очень жестким критериям постановки диагноза, обязательно наличие хотя бы одного из следующих трех критериев:
1. Острое начало болезни (минуты-часы) с вовлечением кожи и/или слизистых + хотя бы один из двух следующих признаков:
- респираторные нарушения; снижение АД.
2. После контакта с предположительным аллергеном есть два или более признака:
- острая реакция со стороны кожи/слизистых;
- респираторные нарушения;
- снижение АД;
- гастроинтестинальные симптомы (боли, рвота).
3. Снижение АД после контакта с аллергеном:
- у детей низкое систолическое АД (снижение на 30 % и более);
- у взрослых систолическое АД ниже 90 мм рт. ст. или снижение на 30 % и более от рабочего.
Геннадий Новик:
Если диагноз анафилаксии мы не можем выставить по причине неполного соответствия требуемым критериям, то следует включить в диагностический поиск синдром активации тучных клеток. Для МCAS также сформулированы общепринятые критерии диагностики.
MCAS может быть диагностирован, когда симптомы активации тучных клеток являются системными (затрагивающими более одной системы органов), тяжелыми и рецидивирующими и соответствуют критериям MCAS.
Критерии диагностики синдрома активации тучных клеток (МCAS):
- тяжелые рецидивирующие симптомы активации тучных клеток, по крайней мере в двух органах разных систем (кожа, дыхательная система, ЖКТ, ССС и др.);
- лабораторные доказательства активации тучных клеток, связанной с событием (как правило, уровень триптазы повышен);
- ответ на терапию, направленную на блокаду действия медиаторов тучных клеток.
Среди MCAS выделяют: первичный (выявляются клональные тучные клетки); вторичный (IgE-зависимые реакции и заболевания; другие реакции/заболевания, вызывающие дегрануляцию тучных клеток); идиопатический (не выявляется основное заболевание или неизвестна причина).
Геннадий Новик:
При подозрении на МCAS мы всегда должны исключать наследственную альфа-триптаземию. Это генетическая патология, связанная с наличием дополнительных копий гена TPSAB1, кодирующего альфа-триптазу, проявляется повышением базальной концентрации триптазы в сыворотке крови. Если же выявляется мутация гена KIT, то большая вероятность того, что у данного пациента системный мастоцитоз.
По выраженности клинической симптоматики выделяют:
- локальный MCAS — эритема, зуд, крапивница, локальный ангионевротический отек, ринит, чихание, кашель, одышка, диарея;
- умеренный системный MCAS — легкая артериальная гипотензия без шока, легкие проявления головной боли, кашля, одышки, диареи, тошноты, легкие спазмы в животе;
- тяжелый системный MCAS — тяжелая артериальная гипотензия (анафилактический шок), тяжелые общие симптомы (потливость, лихорадка, потеря сознания), выраженные кожные симптомы (сыпь, зуд, ангионевротический отек), острые респираторные симптомы (гипоксия, свистящее дыхание, стридор, одышка, бронхоспазм), острые желудочно-кишечные симптомы (спазмы, рвота, диарея);
- хронический MCAS — хроническое/атопическое воспаление тканей, хронические проблемы с кожей, тошнота, диарея, хронический кашель, усталость, депрессия и другие нервно-психические симптомы. Самые большие сложности отмечаются при диагностике этой формы.
Ключевой аспект в лечении — антигистаминные препараты
Геннадий Новик:
Клиническая картина разноплановой симптоматики при MCAS обусловлена выбросом биологических медиаторов, которые высвобождаются из тучных клеток при их активации. Их набор различен в немедленной и отсроченной фазах дегрануляции тучных клеток (см. рис. 2).
К слову, отсроченная фаза дегрануляции может быть основной причиной того, что симптомы зуда, аллергического ринита, ухудшения дыхания, расстройства ЖКТ и другие неприятные проявления сохраняются у пациента длительно.
Главный эффект, который необходим для прерывания патологической цепочки при MCAS, — блокада H1-гистаминных рецепторов.
— Ключевым аспектом в лечении MCAS является назначение антигистаминных препаратов, — подчеркнул профессор. — В первую очередь это Н1-антигистаминные препараты, которые помогают справиться с такими симптомами, как зуд, гиперемия, крапивница, отек, тахикардия, боль в животе, артериальная гипотензия, снижают степень выраженности симптомов анафилаксии. Н2-антигистаминные препараты усиливают действие Н1-антигистаминных препаратов, контролируют такие симптомы, как желудочная гиперсекреция, отрыжка, диарея, тяжелые эпизоды высвобождения медиаторов тучных клеток.
Помимо этого, многие антигистаминные препараты обладают также противоаллергическим и противовоспалительным действием, то есть блокируют другие фазы аллергической реакции, предупреждают реакции ранней фазы аллергического ответа, предотвращают образование и высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов поздней фазы. При лечении системного MCAS по показаниям также могут назначаться НПВС, глюкокортикоиды, анти-IgE препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
— Получение эффекта от антигистаминных препаратов является важнейшим диагностическим критерием MCAS при наличии определенной симптоматики, — акцентировал внимание Геннадий Новик. — Например, если перед нами пациент с симптоматикой, которая укладывается в МCAS, но нет возможности лабораторно определить уровень триптазы. В такой ситуации положительная динамика в состоянии пациента после приема антигистаминных препаратов — повод задуматься о диагнозе MCAS.
Вторичный синдром активации тучных клеток
Системный синдром активации тучных клеток — относительно редкое состояние. Гораздо чаще встречаются локальные формы MCAS. Как правило, они являются вторичными у пациентов с IgE-ассоциированными аллергическими заболеваниями, другой иммунологической патологией.
Геннадий Новик:
Если у пациента с аллергическим заболеванием мы не получаем долгожданного эффекта от правильно проводимой терапии при тяжелых формах бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, крапивницы, анафилаксии, то всегда возникает вопрос: почему же нет эффекта именно у этого пациента в отличие от абсолютного большинства пациентов с такой же патологией? Возможной причиной может быть то, что основное заболевание у него протекает с синдромом активации тучных клеток.
С этим мнением согласна Ольга Тамразова.
— У меня сложилось впечатление, что синдром активации тучных клеток встречается гораздо чаще, чем принято считать, однако в ряде случаев он по разным причинам не диагностируется, — отметила эксперт.
Системный мастоцитоз — пигментная крапивница
Классическим состоянием, при котором активируются тучные клетки, является системный мастосцитоз — редкое опухолевое заболевание, характеризующееся накоплением тучных клеток; частота в популяции 1:10 000. Патология обусловлена мутацией в гене KIT (KIT D816V), приводящей к бесконтрольному росту тучных клеток (в норме они долгоживущие, малочисленные, делятся очень медленно), а также повышению активности меланоцитов (выработка пигмента) и клеток Кахаля (усиление моторики ЖКТ, неприятные ощущения в животе, диарея). Характерно постоянное повышение уровня триптазы в сыворотке крови более 220 нг/мл.
Ольга Тамразова:
Мастоцитоз у детей протекает, как правило, доброкачественно. На коже появляются мастоцитомы — элементы в виде пятен, они развиваются в пузыри с геморрагическим содержимым, пигментацией вокруг, потом в них формируется корочка, она отпадает, и все начинается заново (см. рис. 3).
Педиатры нередко пропускают мастоцитому на коже, не связывают маленькое образование с серьезной патологией, не понимают, к чему это может привести. У взрослых диагноз мастоцитоза выставляется еще хуже, особенно если его течение хроническое, без бурных проявлений.
Определить мастоцитому на коже помогает тест Дарье — Унны: при механическом воздействии (например, трении) на пигментный очаг на нем появляется отек в форме пузырька, напоминающего крапивницу, возникает сильный зуд (см. рис. 4).
Рисунок 3. Мастоцитома в динамике.
Рисунок 4. Феномен Дарье — Унны.
— Пятнистая форма кожного мастоцитоза протекает достаточно мирно, без системных проявлений, — уточнила эксперт. — Более тяжелый вариант — пятнисто-папулезная форма (см. рис. 5), при которой наблюдается множественное поражение кожи, могут быть поражения лор-органов, ЖКТ, сердечно-сосудистой системы. Такие дети очень возбуждены, они плохо спят, постоянно находятся в движении, бегают, прыгают, на приеме буквально ходят ходуном по кабинету. Потому что выброс биоактивных веществ оказывает влияние в том числе и на нервную систему.
Рисунок 5. Распространенный кожный мастоцитоз, пятнистопапулезная форма.
При распространенном кожном мастоцитозе могут встречаться флашинг-реакции в виде внезапных приливов, покраснения, эритематозных участков на лице, шее и верхней части туловища.
Типичная в таких случаях ситуация: у ребенка небольшой, на первый взгляд безобидный элемент на верхней конечности, на самом деле это мастоцитома. Ему дали нейтральный продукт, печенье. И тут же у него стало красным лицо, верхняя часть груди, ребенок перешел в состояние активной симптоматики активации тучных клеток (см. рис. 6).
Рисунок 6. Справа — мастоцитома на руке ребенка. Слева — внезапная флашинг-реакция на лице и верхней части туловища.
Ольга Тамразова:
Такая же активная реакция может случится на укус комара. Летом комары кусают всех, у большинства детей укусы протекают спокойно. Но некоторые дети дают выраженную местную реакцию, места укусов у них становятся яркими, плотными, отмечается сильный зуд, отек, очаги укусов длительно сохраняются (см. рис. 7).
Это категория пациентов, у которых мы можем заподозрить синдром активации тучных клеток. На любые воздействия, в т. ч. укусы насекомых, они будут давать неадекватную реакцию. Так, при укусах клопов обычная реакция — мелкие геморрагические высыпания, но у пациентов с синдромом активации тучных клеток это будут огромные эритемы, даже буллезные реакции с пузырями.
Рисунок 7. Выраженная реакция на укусы комаров.
Еще одна категория пациентов из группы риска развития неадекватных реакций на различные раздражители — дети с механической крапивницей (см. рис. 8).
Рисунок 8.Механическая крапивница.
— Иногда ребенка приводят на прием совсем по другому поводу, мы раздеваем его для осмотра и видим уртикарный дермографизм — следы от предыдущих расчесов, механических воздействий на кожу, — рассказала эксперт. — Это всегда повод задуматься, что с этим пациентом может быть что-то не так, можно ожидать острых аномальных реакций на новые продукты, лекарственные препараты, укусы насекомых и другие раздражители.
По мнению Ольги Тамразовой, педиатрам нужно держать под контролем пациентов, у которых в анамнезе есть выраженные реакции на укусы насекомых.
Ольга Тамразова:
Своим пациентам я рекомендую профилактический прием антигистаминных препаратов в течение всего лета. Потому что невозможно предсказать, какой раздражитель может спровоцировать аномальную реакцию вплоть до анафилаксии. Это может быть солнечный ожог, съеденная ягода или укус насекомого. Прием антигистаминных препаратов позволяет свести к минимуму такие случаи.
MCAS у пациентов с дерматитами и псориазом
В практике дерматологов нередко встречаются пациенты с бурно протекающими дерматозами, у которых с трудом достигается состояние ремиссии, течение заболевания тяжелое, с частыми обострениями. По мнению Ольги Тамразовой, это пациенты, у которых также можно предполагать влияние дегрануляции тучных клеток и воздействие выбрасываемых ими биологически активных веществ.
— Я сторонник расширения показаний для назначения антигистаминных препаратов в таких клинических случаях, — сообщила эксперт. — Например, если у пациента с атопическим дерматитом мы видим и механическую крапивницу (см. рис. 9). Экссудативная форма атопического дерматита (см. рис. 10) с сильным отеком тоже весьма показательна с точки зрения MCAS, уверена, что у таких пациентов он точно есть. Отличный эффект дают антигистаминные препараты. Добавляем к ним кортикостероиды и быстро купируем симптоматику.
Рисунок 9.Механическая крапивница у ребенка с атопическим дерматитом.
Рисунок 10.Экссудативный атопический дерматит на лице.
Псориаз при стандартном течении проявляется появлением и исчезновением типичных псориатических бляшек (см. рис. 11). Надо ли назначать антигистаминные препараты?
Рисунок 11. Типичные псориатические бляшки
— Нет, и в рекомендациях тоже нет этого назначения. Но у нас есть пациенты, у которых псориаз протекает совершенно по-другому — экссудативный или пустулезный (см. рис. 12). Мы понимаем, что задействованы совершенно другие механизмы. И не всегда только синдром активации тучных клеток. При пустулезном псориазе скорее всего включаются аутовоспалительные реакции, что нужно учитывать в лечении. Но при экссудативном псориазе мы получаем очень хороший эффект при добавлении в схему лечения антигистаминных средств, — поделилась Ольга Тамразова.
Рисунок 12. Экссудативный и пустулезный псориаз.
Специалист выразила уверенность, что пациентов с бурно протекающими дерматозами и другими заболеваниями (особенно в сочетании с эритемой и отеками) необходимо обследовать и для купирования симптоматики назначать антигистаминные препараты длительно.
Постковидный синдром и тучные клетки
Ольга Тамразова рассказала об исследованиях, посвященных постковидному синдрому у пациентов, перенесших COVID-19, у которых в течение длительного времени сохраняются неспецифические разноплановые жалобы (усталость, боль в суставах, головная боль, одышка, ринит, покраснение глаз и пр.).
Выявлено, что при назначении таким пациентам антигистаминных препаратов более 70 % из них сообщили о заметном улучшении самочувствия.
Ольга Тамразова:
Возможно, коронавирусная инфекция у них стала триггером активации и дегрануляции тучных клеток. Роль MCAS в развитии постковидного синдрома не абсолютна, однако этот момент тоже стоит принимать во внимание.
Антигистаминные препараты при постковидном синдроме уменьшают активацию тучных клеток и развитие реакций гипервоспаления, что дает терапевтический эффект, пациенты отмечают заметное улучшение даже при самых странных состояниях.