Одним из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) у детей является врожденный гипотиреоз. В основе этой патологии лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов, приводящая, при отсутствии своевременно начатого лечения, к задержке развития всех органов и систем организма. Шифр по МКБ-10: врожденный гипотиреоз с диффузным зобом — Е03.0, врожденный гипотиреоз без зоба — Е03.1.
Варианты патологии
Анжелика СолнцеваВрожденный гипотиреоз (ВГ) представляет собой гетерогенную группу тиреоидной патологии. В подавляющем большинстве случаев (85–90 %) встречается первичный ВГ с высоким уровнем тиреотропного гормона (ТТГ), обусловленный различными нарушениями развития ЩЖ (агенезия, гипоплазия, эктопия) или дисгормоногенезом.
Большинство врожденных нарушений синтеза тиреоидных гормонов проявляется зобом, имеет преимущественно аутосомно-рецессивный тип наследования с наличием определенных генетических мутаций.
Описаны различные дефекты, включая неспособность к концентрации йода, органификации йода вследствие аномалий фермента пероксидазы или системы, генерирующей H2O2, дефекты транспорта йода в результате мутаций гена натрий-йодидного симпортера (НЙС), нарушение синтеза и транспорта тиреоглобулина, нарушение активности йодтирозиндейодиназы (ЙТД).
Реже отмечается аутосомно-доминантный тип наследования. Сочетание частичного дефекта органификации йодида и нейросенсорной тугоухости называется синдромом Пендреда, который наследуется аутосомно-рецессивно и регистрируется с частотой 7,5–10 случаев на 100 000 населения.
В 85 % случаев первичный ВГ встречается спорадически, в 15 % — носит наследственный характер.
В настоящее время идентифицировано несколько участвующих в закладке и дифференцировке ЩЖ транскрипционных факторов, в гомеобоксах генов (ТТF-1, TTF-2, PAX-8) которых происходят мутации, лежащие в основе семейных форм первичного ВГ.
На вторичный или третичный ВГ приходится 5–10 % случаев, патология проявляется изолированным дефицитом ТТГ или гипопитуитаризмом.
Елена КалининаРедкая форма гипотиреоза, связанная с резистентностью тканей к тиреоидным гормонам, имеет наследование по аутосомно-рецессивному и аутосомно-доминантному типу. Неонатальный скрининг этого варианта ВГ невозможен, т. к. часто уровни ТТГ и Т4 входят в референтные нормы.
Заболевание обусловлено мутацией гена ядерных тиреоидных рецепторов. Выделяют несколько форм: общую, периферическую, гипофизарную резистентность. Одна и та же мутация может вызывать разные формы заболевания даже у членов одной семьи.
Транзиторные формы
Транзиторный первичный гипотиреоз новорожденных чаще встречается в регионах, эндемичных по недостатку йода. Патология также может возникнуть и в результате незрелости системы органификации йода, особенно у недоношенных, незрелых новорожденных.
К развитию транзиторного гипотиреоза у новорожденного может приводить прием матерью во время беременности тиреостатических и других препаратов, нарушающих синтез тиреоидных гормонов щитовидной железы плода. Описана трансплацентарная передача материнских блокирующих антител к рецептору ТТГ.
Транзиторный вторичный ВГ наблюдается при недоношенности (особенно менее 27 недель гестации), родовой травме, пренатальном влиянии материнского гипертиреоза и является следствием кратковременного угнетения связи между гипоталамусом и гипофизом.
К другим формам транзиторного ВГ относится транзиторная гипертиротропинемия (компенсированный ВГ), для которой характерно умеренное повышение (6–20 мМЕ/л) ТТГ с нормальной концентрацией тиреоидных гормонов. Причинами данного состояния могут быть: дисгенезия или дисгормоногенез, наличие блокирующих антител к рецептору ТТГ, дефицит йода у матери. Синдром низкого Т4 или трийодтиронина (Т3) в сочетании с нормальным ТТГ может развиться вследствие недоношенности, соматического заболевания, недоедания.
В период новорожденности клинические симптомы врожденного гипотиреоза неспецифичны, они становятся выраженными после трех месяцев жизни ребенка. Возможны: сонливость, вялое сосание, отечность, гипертелоризм, увеличение родничков (особенно малого), расхождение швов черепа, макроглоссия, пупочная грыжа, сухость и бледность кожи, пролонгированная желтуха, мышечная гипотония, низкий голос при плаче и крике, галакторея, гипотермия или респираторный дистресс-синдром у детей массой более 2,5 кг. Патогномоничным признаком является эпифизарный дисгенез коленных суставов: задержка или нарушение последовательности появления ядер окостенения или асимметрия.
В 40–80 % случаев ВГ сопровождается формированием патологии сердца (микседематозное сердце), обусловленной интерстициальным отеком, внутриклеточной гипокалиемией, дистрофией миокарда. Симптомокомплекс включает брадикардию, глухость сердечных тонов, расширение границ относительной сердечной тупости, перикардиальный выпот. При сопутствующей гипонатриемии уменьшается мышечный тонус, задерживается жидкость, наблюдается летаргия.
Только в 5 % случаев (при агенезии или полной блокаде синтеза тиреоидных гормонов) ВГ можно заподозрить на основании клинической картины.
Поэтому скрининг новорожденных на первичный ВГ является одним из самых значимых достижений профилактической медицины и широко применяется в большинстве развитых стран с момента его разработки в 1970-х годах. Его целью является ранняя диагностика и лечение тиреоидной недостаточности для сохранения интеллектуального потенциала пациентов и предотвращения инвалидизации. По результатам национальных скринирующих программ средняя частота встречаемости первичного ВГ составляет 1 на 3 000–4 000 новорожденных детей в Европе и Северной Америке.
В Беларуси массовый неонатальный скрининг на ВГ проводится с 1991 года. Взятие капиллярной крови выполняется на специальный бланк фильтровальной бумаги у доношенных новорожденных на 3–5-е сутки жизни, у недоношенных — на 7–10-е сутки и после высушивания доставляется в клинико-диагностическую генетическую лабораторию РНПЦ «Мать и дитя». Диагностика осуществляется путем определения уровня ТТГ в сухих пятнах крови методом иммунофлуоресценции. По результатам анализа неонатального скрининга частота врожденного гипотиреоза в популяции составляет 1 случай на 6 064 новорожденных.
Верификация диагноза
Алгоритм диагностики, лечения и динамического наблюдения детей с первичным ВГ определен приказом Минздрава от 07.08.2009 № 781. Согласно действующему клиническому протоколу, при превышении уровня ТТГ в пятне крови выше 15 мМЕ/л проводится повторное тестирование. Верификация диагноза включает определение тиреоидных гормонов в сыворотке крови, УЗИ ЩЖ. При необходимости дополнительно выполняются ЭКГ, эхокардиография и другие инструментальные и лабораторные методы исследования.
Вторичный скрининг выполняется у особых категорий новорожденных, у которых может быть выявлен транзиторный или перманентный ВГ.
К ним относятся:
- недоношенные новорожденные (срок гестации менее 37 недель);
- новорожденные с низкой или экстремально низкой массой тела при рождении;
- новорожденные с соматическими заболеваниями или недоношенные, находящиеся в отделении интенсивной терапии;
- дети, у которых забор крови производился в первые 24 часа жизни;
- дети от многоплодной беременности (монозиготные близнецы).
Повторный забор крови для исследования ТТГ при вторичном скрининге проводится в возрасте 2 недель жизни или через 2 недели после первичного скрининга.
Дополнительными методами диагностики являются визуализирующие щитовидную железу — сцинтиграфия (123I, 99mTc), в том числе с тестом с перхлоратом, ультразвуковое допплеровское исследование, с помощью которых можно установить агенезию, гипоплазию и эктопию, щитовидную железу с нормальными размерами или зобом. Сцинтиграфия и УЗИ рекомендуются всем новорожденным с высоким ТТГ. В диагностических целях высокоинформативным методом является определение тиреоглобулина в качестве маркера наличия тиреоидной ткани.
На генетическое консультирование направляются:
- дети с ВГ, у которых имеются: глухота, неврологические проявления (гипотония, хореоатетоз, нарушение интеллекта), заболевания легких (синдром дефицита сурфактанта у доношенных, муковисцидоз), врожденные пороки сердца, аномалии почек, симптомы остеодистрофии Олбрайта (низкорослость, ожирение, гипокальциемия), расщелины неба;
- дети с ВГ, у которых в семейном анамнезе выявлены: близкородственные браки, патология почек (агенезия или другие пороки развития урогенитального тракта), глухота, необычная задержка нервно-психического развития (несмотря на адекватное лечение ВГ у членов семьи), симптомы остеодистрофии Олбрайта.
Заместительная терапия
Препаратом выбора при лечении ВГ является левотироксин натрия. Заместительную терапию следует начинать сразу после установления диагноза ВГ (до 2 недель жизни).
В дальнейшем диспансерное наблюдение и коррекцию лечения пациентов с врожденным гипотиреозом осуществляют врачи-эндокринологи по месту жительства. Родителям ребенка необходимо разъяснить причины заболевания, важность регулярного соблюдения врачебных рекомендаций, указать на возможность благоприятного прогноза в отношении нервно-психического и физического развития при рано начатом лечении.
Начальная доза левотироксина в возрасте до 3 месяцев жизни составляет 10–15 мкг/кг в сутки для доношенных и 8–10 мкг/кг в сутки для недоношенных, в 3–6 месяцев — 8–10 мкг/кг в сутки, в 6–12 месяцев — 6–8 мкг/кг в сутки. При наличии кардиальной недостаточности у новорожденных или при поздно начатой терапии заболевания стартовая доза препарата снижается на 50 % от целевого значения и постепенно увеличивается в соответствии с концентрацией свТ4 через 2 недели.
Рекомендовано использование таблетированной формы левотироксина натрия. Таблетки нужно измельчать и давать с ложки в виде суспензии с несколькими миллилитрами воды или грудного молока до или во время еды утром в одно и то же время.
Следует избегать одновременного приема левотироксина и препаратов кальция, железа, сои, витамина D, клетчатки.
Цель лечения ВГ — максимально быстрая нормализация тиреоидного статуса ребенка. Контроль адекватности заместительной терапии проводится по результатам определения сывороточных или плазменных концентраций свТ4 (или общего Т4) и ТТГ. Рекомендуется поддерживать их значения в возрастных референтных границах.
Частота обследования ребенка с ВГ при стартовой терапии и подборе дозы препарата левотироксина натрия — каждые 2 недели до нормализации ТТГ, затем 1 раз в 3 месяца на 1-м году жизни, 1 раз в 2–4 месяца на 1–3-м годах жизни (обязательно с контролем скорости роста). При изменении дозы или торговой марки препарата — каждые 4–6 недель.
Редиагностика
Основным возрастом редиагностики заболевания является возраст после 3 лет, когда функции мозга, на которые влияют тиреоидные гормоны, сформированы и можно пробовать прекратить лечение.
Редиагностику ВГ проводят в следующих случаях:
- после отмены лечения в возрасте 3 лет;
- в 1 год (ранняя редиагностика) при транзиторном повышении ТТГ (при наличии у новорожденных антител к тиреоидной пероксидазе или рТТГ, при нормальной ЩЖ в типичном месте).
Для уточнения диагноза левотироксин натрия отменяют на 4–6 недель (в зависимости от терапевтической дозы) и проводят полную редиагностику (гормональная, инструментальная). Для уточнения только наличия или отсутствия первичного ВГ дозу препарата уменьшают на 30 % на 2–3 недели. Если в течение периода наблюдения ТТГ повышается >10 мМЕ/л, имеет место продолжающийся гипотиреоз. При нормализации ТТГ опять уменьшают дозу препарата и проводят редиагностику заболевания.
Случаи из практики
Мальчик, родился в семье, имеющей двоих здоровых детей. Родители здоровы, беременность протекала без особенностей и завершилась преждевременными родами в сроке 34 недели. Из родильного дома ребенок был переведен на второй этап выхаживания в отделение недоношенных.
По результатам скрининга новорожденных, проведенного в возрасте 10 суток жизни, выявлено незначительное повышение уровня ТТГ до 16,9 мМЕ/л при норме до 15 мМЕ/л. Клинико-диагностическая генетическая лаборатория направила запрос в стационар, где находился ребенок, с просьбой прислать материал для повторного исследования. В течение недели было проведено повторное определение уровня ТТГ в сухом пятне крови, выявлено значительное превышение ТТГ до 160 мМЕ/л.
Из лаборатории данные передали врачу-генетику, ребенка перевели в РНПЦ «Мать и дитя» для уточнения диагноза. Клинически на момент постановки диагноза у ребенка отмечены умеренная желтушность кожных покровов, сниженный мышечный тонус.
В сыворотке крови были выявлены характерные изменения уровня тиреоидных гормонов (повышение ТТГ и снижение тироксина), также по результатам УЗИ установлена дисгенезия щитовидной железы в виде уменьшения размера органа. Таким образом, ребенку своевременно, до начала клинических проявлений, был установлен диагноз врожденного гипотиреоза и назначена гормонозаместительная терапия в возрасте 19 суток жизни для предотвращения необратимого повреждающего действия на нервную систему.
Первый ребенок в семье родился в срок, беременность протекала без особенностей. Мальчик выписан домой на 6-е сутки жизни без указания на патологию. По результатам массового скрининга новорожденных, проведенного на 3-и сутки жизни, выявлено значительное повышение уровня ТТГ в пятне крови до 111 мМЕ/л, при повторном определении в пятне крови отмечен рост показателя в динамике. Ребенок госпитализирован в РНПЦ «Мать и дитя» для уточнения диагноза.
При осмотре отмечены желтушность и сухость кожных покровов, грубый голос при плаче, пупочная грыжа. При определении гормонов в сыворотке обнаружено повышение уровня ТТГ и снижение свободного тироксина, что подтверждало диагноз врожденного гипотиреоза. По результатам УЗИ щитовидная железа определялась в типичном месте, размеры соответствовали возрасту. Через 10 дней от начала терапии отмечена нормализация уровней тиреоидных гормонов, ребенок выписан домой под наблюдение эндокринолога по месту жительства. Рос и развивался в соответствии с возрастом.
Через 4 года в семье родилась девочка, беременность доношенная, протекала без особенностей. Из роддома выписана домой на 3-и сутки. По результатам неонатального скрининга уровень ТТГ в пятне крови умеренно повышен — до 68 мМЕ/л. УЗИ щитовидной железы структурной патологии не выявило.
При осмотре наблюдается легкая желтушность склер и кожных покровов. Нормализация уровня периферических гормонов была отмечена на 8-е сутки от начала лечения, ребенок выписан домой. Лечение продолжено амбулаторно, коррекция лечения проводилась эндокринологом. Семья наблюдается врачом-генетиком в связи с наследственной формой врожденного гипотиреоза, обусловленного дисгормоногенезом.
Приведенные клинические случаи демонстрируют высокую эффективность массового неонатального скрининга врожденного гипотиреоза в Беларуси для своевременной диагностики и начала лечения заболевания.