Сепсис и в 21-м веке является одной из актуальных проблем современной медицины. Несмотря на достигнутые успехи, которые позволили снизить уровень летальности, ежегодно во всем мире регистрируется 18–25 млн случаев сепсиса, из них 4,5–8 млн с летальным исходом. Сепсис выступает основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля и занимает 11-е место среди всех причин смертности населения. По данным ВОЗ, летальность от сепсиса в среднем составляет 20–40 %, достигая 60–80 % при развитии септического шока.
Факторы, влияющие на развитие септических состояний
- Возраст пациента (наиболее уязвимыми являются дети до 10 лет и пожилые люди старше 70 лет).
- Наличие сопутствующих хронических заболеваний (врожденные пороки, заболевания печени, почек, сахарный диабет, онкологические и лимфопролиферативные заболевания, врожденные и приобретенные заболевания иммунной системы и др.).
- Широкое применение антибиотиков, что создает условия для размножения, колонизации и развития более агрессивных и резистентных к антибиотикам микроорганизмов.
- Использование иммуносупрессивных средств и глюкокортикостероидов у пациентов с небактериальными воспалительными заболеваниями и трансплантацией органов.
- Агрессивная химиотерапия и лучевая терапия онкологических пациентов.
- Использование методов инвазивной терапии (зонды, катетеры, дренажные трубки, ИВЛ).
- Длительное нахождение в стационаре, ОИТР.
С древних времен представления о сепсисе были ассоциированы с тяжелым заболеванием, имеющим фатальные последствия. Термин «сепсис» впервые был использован Гиппократом более двух тысяч лет назад и подразумевал патологический процесс распада тканей, сопровождающийся гниением, болезнью и смертью. Для эффективной профилактики и терапии сепсиса необходимо было разработать единые критерии. На сегодняшний день во всем мире используют подходы, которые были предложены ведущими специалистами в области реанимационной медицины, инфекционных заболеваний, хирургии, пульмонологии, представленные в концепции Сепсис-3.
Положения концепции Сепсис-3
Сепсис — угрожающая жизни органная дисфункция, причиной которой является дисрегуляторный ответ организма на инфекцию. Органную дисфункцию следует рассматривать как острые изменения в общем количестве баллов по шкале Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) на ≥2 пункта вследствие инфекции. Если исходное количество баллов по шкале неизвестно, его следует принимать как «0» для оценки настоящего состояния. Баллы по SOFA ≥2 пунктов отображают вероятность летального исхода на уровне 10 % в общебольничной популяции, что подчеркивает тяжесть состояния. На сегодняшний день доступен к использованию адаптированной вариант (с учетом возрастных особенностей) оценочной системы SOFA для детей — pSOFA (см. табл.).
Таблица. Шкала pSOFA (педиатрическая)
Для оценки наличия повышенного риска неблагоприятного исхода и возможного развития сепсиса у пациента с инфекцией на этапе госпитализации в стационар специалистами было предложено использовать шкалу qSOFA (quick SOFA), которая включает три критерия: частота дыхания 22 в минуту или более, нарушение сознания (менее 15 баллов по шкале комы Глазго) и артериальное давление (систолическое) 100 мм рт. ст. и меньше. Эти критерии были определены как независимые факторы риска неблагоприятных исходов у пациентов с тяжелой инфекцией. Тяжесть состояния по шкале qSOFA может варьировать от 0 до 3 баллов. Исследования в этом направлении показали, что наличие 2 баллов по шкале qSOFA позволяет идентифицировать пациентов с повышенным риском смерти.
Следующим шагом в диагностике сепсиса должен быть активный поиск дисфункции органов с использованием шкалы SOFA, впоследствии необходимо выявить пациентов с септическим шоком, которые имеют самый высокий риск смерти. Алгоритм диагностики сепсиса и септического шока согласно критериям SCCM (Society of critical care medicine)/ESICM (The European Society of Intensive Care Medicine) с использованием шкал qSOFA и SOFA показан на рисунке.
Рисунок. Алгоритм диагностики сепсиса и септического шока согласно критериям консенсуса SCCM/ESICM
Септический шок следует рассматривать как разновидность сепсиса, при котором наблюдаемые циркуляторные, клеточные и метаболические изменения достаточно выражены, чтобы в значительной степени увеличить риск летального исхода. Идентификация пациентов с септическим шоком проводится на основании клинической концепции сепсиса на фоне сохраняющейся гипотензии, требующей введения вазопрессоров для поддержания АДср ≥65 мм рт. ст., уровня лактата >2 ммоль/л, и все это на фоне адекватной инфузионной терапии. Такое сочетание критериев приводит к летальности свыше 40 %.
Очевидно, что ни SOFA, ни qSOFA не могут быть единственными определяющими критериями для сепсиса, так как они не обладают 100 % специфичностью, однако использование данных шкал поможет избежать задержки лечения. Раннее выявление сепсиса имеет решающее значение для успешного лечения, так как было установлено, что самый сильный предиктор исхода септического процесса — это время начала эффективной антибактериальной терапии. Использование эффективной антибактериальной терапии в первые часы после появления гипотонии при сепсисе связано с выживаемостью 80 %, и каждый час задержки терапии в течение первых 6 часов снижает выживаемость на 7–8 %.
Золотым стандартом лабораторной диагностики сепсиса является идентификация микроорганизма в крови. К сожалению, даже при наличии явных клинических признаков септического процесса вероятность обнаружения патологического агента низкая и зависит от многих факторов: техники забора биологического материала, наличия предшествующей антибактериальной терапии, опыта персонала и т. д. Данные литературы показывают, что чувствительность метода бактериологического исследования (даже при соблюдении всех возможных условий) может варьировать от 20 % до 60 %. Кроме того, для получения результатов бактериологического анализа крови требуется не менее 48 часов, а любая задержка антибактериальной терапии может повлиять на исход патологического процесса.
Возбудители сепсиса
Могут быть бактерии, грибы, простейшие и вирусы. На долю бактерий приходится более 95 % случаев. У новорожденных и детей раннего возраста причиной сепсиса могут быть свыше 40 условно-патогенных микроорганизмов; с увеличением возраста пациента наблюдается эволюция этиологической структуры сепсиса, что связано с изменением объема и характера медицинского вмешательства, преморбидного фона. На сегодняшний день роль грамположительной и грамотрицательной флоры в развитии сепсиса практически равнозначна, но претерпевает определенные изменения.
Среди грамположительных бактерий наибольший вклад в развитие как внебольничного, так и госпитального сепсиса вносят стрептококки, стафилококки и энтерококки. При этом среди популяции различных видов стафилококка последние годы наблюдается рост метициллин(оксациллин)-резистентных штаммов, что вызывает определенные трудности при лечении. Кроме того, усиление действия неблагоприятных факторов, подавляющих систему противобактериальной защиты, увеличило долю инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в особенности S. epidermidis.
В структуре грамотрицательных возбудителей сепсиса в настоящее время также произошли некоторые изменения. Возрастает роль неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Achromobacter spp., Stenotrophomonas), а также Klebsiella pneumoniae и энтеробактерий с продукцией b-лактамаз расширенного спектра. Как правило, эти микроорганизмы выступают в роли возбудителей нозокомиального сепсиса у пациентов ОИТР, находящихся на искусственной вентиляции легких и парентеральном питании, онкогематологических и хирургических пациентов. В последнее время наблюдается рост тяжелых респираторных инфекций, сепсиса и нозокомиальных менингитов, вызванных S. maltophilia.
Наличие S. maltophilia как потенциального возбудителя внутрибольничного сепсиса можно ожидать у пациентов с лекарственной иммунодепрессией, находящихся на длительной ИВЛ, получающих курсы лучевой терапии, при наличии у пациента трахеостомы и внутрисосудистых катетеров. Так как в медицинских учреждениях причиной сепсиса все чаще становятся инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, то возрастает актуальность призыва экспертов ВОЗ к медицинским работникам соблюдать надлежащие правила гигиены рук, меры по профилактике инфекций и принципы инфекционного контроля.
Полученный опыт
Нами проведен ретроспективный анализ случаев сепсиса за последние 10 лет у детей, которые находились на лечении в Городской детской инфекционной клинической больнице Минска. Целью работы было изучить этиологические особенности сепсиса у детей.
Анализ возбудителей сепсиса показал, что практически каждый второй случай был обусловлен грамотрицательной флорой (53 %), в 26,1 % случаев возбудитель не был установлен, в 13,7 % причиной патологического процесса были грамположительные микроорганизмы, в 0,9 % — грибы рода Candida и в 6,3 % — смешанная флора. В структуре грамположительных бактерий преобладали стрептококки (67,5 %), из которых практически с одинаковой частотой регистрировались Str. pneumonia (44,4 %) и Str. agalacia (40,8 %), реже причиной сепсиса являлись Str. pyogenes и Str. viridans (по 7,4 %). Среди стафилококков (32,5 %) в 85 % случаев сепсис был обусловлен Staph. aureus.
Анализ медицинских карт пациентов, у которых причиной сепсиса были установлены грамотрицательные бактерии, показал, что доминирующим в данной группе был менингококковый сепсис (84,4 %). Однако при постановке диагноза лишь в 49 % случаев менингококковый сепсис был подтвержден верификацией возбудителя, а в остальных случаях диагноз был установлен по клинико-лабораторным
и/или эпидемиологическим данным. Среди других грамотрицательных бактерий спектр возбудителей можно представить следующим образом: H. Influenza — 21,7 %, бактерии семейства Enrerobacteriacea — 39,15 %, из которых S. Enteritidis — 21,7 %, E. Coli — 4,35 %, Kl. Pneumoniа — 8,75 %, Y. Pseudotuberculosis — 4,35 % и грамотрицательные неферментирующие бактерии — 39,15 %, из которых Ac. Baumannii — 8,75 %, Ps. Aeruginosa — 17,3 %, Achromobacter — 8,75 % и Stenotrophomonas maltophilia — 4,35 %.
Рекомендации по диагностике
Этиологическая структура сепсиса имеет свои особенности в каждом конкретном стационаре, поэтому однозначного подхода к назначению антибактериальной терапии нет, но с учетом предполагаемой этиологии по клиническим данным, особенностей эпидемиологической ситуации, уровня вакцинопрофилактики в регионе существуют четкие рекомендации (клинические протоколы) по ведению (в том числе назначению антибиотиков даже при отрицательном результате исследования гемокультуры) данной категории пациентов.
Среди потенциальных биомаркеров сепсиса было предложено более 200 различных соединений, среди которых наиболее изученными являются С-реактивный белок, пресепсин и провоспалительные цитокины, маркеры врожденного иммунного ответа и предшественники гормонов — прокальцитонин и проадреномедуллин. На сегодняшний день по результатам многочисленных исследований прокальцитонин и пресепсин являются наиболее чувствительными биомаркерами.
Прокальцитонин (ПКТ) был впервые описан как белок, связанный с сепсисом, так как концентрация его увеличивается при инфекции и коррелирует с тяжестью инфекционного процесса. Увеличение прокальцитонина наблюдается уже в течение первых 6–12 часов патологического процесса. Согласно многочисленным публикациям, прокальцитонин является достаточно ранним маркером для диагностики сепсиса и оценки эффективности антибактериальной терапии, поскольку концентрация ПКТ быстро снижается под влиянием антибиотиков. Диагностические референтные значения ПКT при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО) составляют от 0,5 до 2 нг/мл (в этом случае результат является противоречивым, рекомендуется повторить анализ в течение 6–24 часов). Значение >2 нг/мл указывает на тяжелое проявление ССВО и высокий риск сепсиса или септического шока, уровень прокальцитонина 10 нг/мл или более в большинстве случаев коррелирует с наличием бактериального сепсиса или шока.
Пресепсин является растворимой частью молекулы CD14 рецептора TLR4 (Toll-подобный), вовлеченного в фагоцитоз. Когда бактерии и их производные поглощаются макрофагом, растворимый пептид sСD14 отщепляется от кластера СD14, который под действием протеаз превращается в пресепсин s-СD14-ST. Было установлено, что концентрация пресепсина отражает интенсивность бактериального и грибкового фагоцитоза. При вирусных инфекциях пресепсин не вырабатывается, что имеет важное значение при проведении дифференциальной диагностики сепсиса бактериальной и вирусной этиологии. Полученные данные в ходе многочисленных исследований у пациентов с сепсисом показали, что пресепсин является высокоспецифичным, эффективным биомаркером для ранней диагностики сепсиса. Контрольные значения для пресепсина, который в норме составляет до 100–200 нг/мл, также были установлены при ССВО — 200–400, ограниченной инфекции — 400–800, сепсисе — 800–1300, септическом шоке — 1300 нг/мл или больше. По сравнению с другими маркерами пресепсин не только более чувствителен и специфичен в ранней диагностике сепсиса, но и может быть использован для оценки тяжести и прогноза исхода патологического процесса.
Особое внимание при выборе лабораторных тестов для ранней диагностики сепсиса и прогнозирования его развития уделяется оценке состояния иммунной системы, поскольку сбой (как недостаточность, так и избыточность) ее функций напрямую связан с развитием септического процесса, степенью выраженности эндотоксикоза, тяжестью заболевания и возможными исходами. Иммунный ответ при сепсисе, согласно современным представлениям, имеет двухфазный характер. Первая фаза характеризуется активацией клеток иммунной системы и протекает с преобладанием ССВО, проявляющегося преимущественным синтезом провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей (ФНО-a), интерлейкин (1, 2, 4, 6, 8, 10). Наибольшее повышение уровня провоспалительных медиаторов в кровотоке (цитокиновый шторм) характерно для сепсиса с септическим шоком. Примером данной реакции может быть молниеносная форма менингококцемии, при которой пациент умирает в первые часы после начала заболевания. Поэтому перспективы лечения начальной стадии сепсиса обычно связаны с активной противовоспалительной терапией. Вторая фаза септического процесса характеризуется формированием и преобладанием противовоспалительного ответа. Именно иммуносупрессия и возникающий в результате «иммунный паралич» являются основными причинами гибели пациентов. На втором этапе заболевания стимулирующая иммунотерапия патогенетически оправдана, однако ее эффективность при сепсисе неоднозначна и зависит от многих факторов.
Все большую популярность и значимость в последние годы приобретают генетические исследования, которые показывают сильное влияние генома на вероятность неблагоприятного исхода сепсиса. Возможно, в будущем генетические тесты позволят врачам ответить на ряд вопросов об этиопатогенезе и механизмах развития патологических реакций организма при септическом процессе.
К сожалению, ни один из изученных маркеров не является строго специфическим для септического процесса, а необходимость точной диагностики сепсиса очевидна. Из-за неоднородности и неспецифичности воспалительного синдрома в патофизиологии сепсиса все еще остается много нерешенных проблем и дискутабельных вопросов, и чтобы прояснить их, необходима комбинация усилий и знаний, обширных исследований и единой методологии для выявления маркеров и диагностики сепсиса.