Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

В международном научном журнале Frontiers in Immunology (ноябрь 2021 года, том 12, ст. 760140) был опубликован глобальный отчет по вопросам диагностики и лечения первичных иммунодефицитов в разных странах мира. Оценивались доступность для пациентов современных методов лабораторной диагностики, препаратов, в частности заместительной терапии иммуноглобулинами, возможность выполнения трансплантации костного мозга и др.  По результатам масштабного исследования Беларусь занимает лидирующие позиции на постсоветском пространстве. Об оказании специализированной медицинской помощи пациентам с ПИД рассказал заместитель директора по науке РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук, доцент Михаил Белевцев.

 

Belevcev Mihail Михаил Белевцев, заместитель директора по науке РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук, доцент.Михаил Владимирович, каковы современные тенденции и подходы к проблеме ПИД? По каким критериям оценивается специализированная медицинская помощь таким пациентам в разных странах?

 

Первичные иммунодефициты (ПИД) представляют собой большую и растущую группу, которая в настоящее время включает уже более 450 различных заболеваний, связанных с наследственными дефектами и сбоями в работе компонентов иммунной системы. Некоторые из них являются весьма редкими, другие встречаются чаще, но все они серьезно влияют на жизнь и ее качество. Люди с ПИД подвержены инфекциям, аутоиммунным заболеваниям, онкопатологии и многим другим осложнениям.

 

При отсутствии диагностики ПИД или постановке неверного диагноза дефектная иммунная система приводит к развитию необратимых повреждений органов, инвалидизации и летальности.

 

На глобальном уровне в течение последних десятилетий произошло значительное продвижение в изучении ПИД, были выявлены новые гены, возможности прецизионной медицины. Одним из важных шагов стало определение золотого стандарта для лечения ПИД в форме 6 принципов помощи: диагностика, лечение, всеобщий охват услугами здравоохранения, специализированные центры, национальные организации пациентов и реестры. Каждый принцип оценивается по ряду критериев. В опубликованном отчете представлены данные, собранные в 60 странах мира.

 

Сколько всего пациентов с ПИД в Беларуси сейчас?

 

В национальном реестре около 700 пациентов с различными формами ПИД. Причем большая часть из них с генетически подтвержденным диагнозом, это достаточно приличный уровень. В глобальном отчете доступность диагностики оценивалась по 4 основным критериям: биологические тесты, генетическая диагностика, пренатальные тесты и скрининг новорожденных. За исключением скрининга новорожденных на наличие ПИД, все перечисленные методы у нас внедрены и применяются. С 2018 года мы используем таргетное секвенирование нового поколения для молекулярно-генетических исследований.

 

По степени доступности диагностики Беларусь находится на первом месте среди стран постсоветского пространства. Из наших соседей нас опережает только Польша, там действуют все программы, в том числе на национальном уровне внедрен неонатальный скрининг.

 

В опубликованном глобальном отчете представлен такой показатель, как частота диагностики в разных странах. Он рассчитывался на основе известного числа пациентов и теоретического числа пациентов с ПИД в стране (исходя из уровня распространенности на 2 000 жителей, включая все типы ПИД). В этом рейтинге Беларусь находится на 17-м месте с показателем 12 %. К слову, мы обошли, например, Германию (11 %, 18-е место). Россия оказалась на 30-м месте, там частота диагностики всего 3 %. 

 

Резервы подняться выше в плане диагностики у нас есть. Это скрининг новорожденных на наличие ПИД. У нас этот метод пока не используется в массовом порядке, но мы полностью готовы к его внедрению. Технология дает возможность выявить детей с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью буквально на первой-второй неделе жизни. Мы применяем этот метод для ранней диагностики новорожденных в семьях, где у первого ребенка уже был диагностирован ПИД. 

 

Почему такое большое значение имеет выявление болезни именно на первых неделях жизни?

 

Ранняя диагностика тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) определяет успех лечения путем трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток. Дело в том, что если трансплантация при ТКИД выполнена в возрасте до 3 месяцев, то ее успех, то есть полная излечиваемость, достигает 90 %. После 3 месяцев — менее 60 %. 

 

Основная сложность в том, что до 3 месяцев болезнь может вообще никак не проявлять себя, даже самые опасные формы ТКИД с полным отсутствием клеточного звена иммунитета. Первые несколько месяцев такой новорожденный живет под защитой материнских иммуноглобулинов. Без скринингового теста болезнь можно не заподозрить и пропустить. Однако на 4-м месяце ребенок резко переходит в тяжелое состояние, с развитием органной недостаточности, когда уже ничем помочь нельзя, трансплантацию он не перенесет. И это однозначная летальность, ведь без Т-лимфоцитов человек жить не может. В таких случаях скрининг по сути равен спасению жизни. В нашей клинической практике уже есть дети с ТКИД, которым своевременно (до 3 месяцев) выполнена трансплантация костного мозга, они практически полностью излечились от иммунной недостаточности.

 

Конечно, бывают варианты ПИД с мультисистемными поражениями, при которых отсутствуют варианты лечения, такие дети погибают во всем мире. Но тем не менее диагностировать эти случаи нужно, хотя бы для того, чтобы потом провести в семье диагностику.

 

Насколько затратным является внедрение скрининга новорожденных и как он проводится?

 

В США впервые просчитали фармакоэкономику и пришли к выводу, что неонатальный скрининг на ТКИД является выгодным. У них тест на одного ребенка стоит около 3 долларов. В 2010 году США стали первой страной, которая рекомендовала скрининг новорожденных на национальном уровне, с 2018 года он проводится во всех штатах, это решение утверждено конгрессом. С тех пор постепенно растет число стран, внедряющих программы скрининга, он есть в большинстве стран Западной Европы, некоторых странах Восточной Европы. В Израиле долго думали, но все же ввели неонатальный скрининг 2 года назад. Среди арабских стран образцом является Иран, там хорошо выстроена система оказания помощи пациентам с ПИД.

 

У нас, кстати, существует своя собственная белорусская технология определения кольцевых молекул ДНК Т- и В-клеточных рецепторов, необходимая для проведения неонатального скрининга (TREC и KREC), мы ее разработали под каплю капиллярной крови, которая помещается на специальную фильтровальную бумагу, высушивается. Образцы могут собираться в течение нескольких недель, чем их больше, тем в итоге дешевле получается тест. Если от 100 новорожденных и выше, то можно выйти на стоимость теста 1–2 доллара на одного ребенка.

 

Подчеркну, все делается на отечественных тест-системах и реактивах, ничего импортного закупать не нужно. Суть скринингового исследования — определение уровня кольцевых молекул Т- и В-клеточных рецепторов, который зависит от способности функционирования иммунной системы. Нашим младшим научным сотрудником Екатериной Поляковой под моим руководством написана и готова к защите кандидатская диссертация на эту тему. Так что мы в принципе подготовлены к внедрению неонатального скрининга, разработанная технология может быть легко масштабирована в стране, в частности в областных центрах.

 

При более легких формах ПИД, когда не требуется трансплантация костного мозга, как проводится лечение?  

 

Применяется противоинфекционная терапия и заместительная терапия иммуноглобулином. Для профилактики инфекций, а также при их лечении пациентам назначаются антибиотики, противовирусные, противогрибковые и противопаразитарные препараты. Однако применение только этого метода недостаточно для пациентов, страдающих от дефицита антител, а это примерно 50 % всех пациентов с ПИД. Им назначается заместительная терапия иммуноглобулинами (Ig), внутривенно или подкожно. Они вводятся через регулярные промежутки времени (как правило, 1 раз в 3–4 недели) для повышения минимальных уровней сывороточного Ig для физиологических концентраций, чтобы организм мог противостоять инфекциям.

 

Лечение продолжается на протяжении всей жизни человека. Препараты дорогостоящие, но все наши пациенты, которым требуется заместительная терапия, в полной мере обеспечены этим видом лечения. Перспективное направление — перевод пациентов с внутривенного введения Ig в ЛПУ на домашнее лечение подкожными Ig. Опыт Германии, Швеции, Канады показал, что это приводит к снижению ежегодных затрат на лечение пациентов с ПИД на 25–50 %. В Беларуси первые данные об использовании подкожного Ig на дому также свидетельствуют о снижении затрат на госпитальную помощь, а также оплату больничных листов.  

 

Эксперты, готовившие глобальный отчет, констатируют: наличие методов диагностики и лечения в стране не означает, что все пациенты этой страны имеют к ним доступ. Даже в относительно богатых государствах система медицинского страхования не покрывает расходы на диагностику и лечение ПИД на 100 %, не говоря уже о странах с ограниченными ресурсами. В Беларуси пациенты с ПИД не платят за диагностику и лечение, эти расходы несет государство. На самом деле таких стран в мире очень мало.

 

Еще один важный критерий, который учитывался в отчете, — наличие специализированных центров и выстроенная система логистики, в том числе при переходе пациентов из детского возраста во взрослый и оказании специализированной помощи уже взрослым. В 2003 году вышло постановление Минздрава, которым РНПЦ ДОГИ был определен как центр, оказывающий специализированную медицинскую помощь пациентам с ПИД, мы сформировали команду специалистов и стали активно развиваться в этом направлении.

 

Взрослыми пациентами с ПИД занимается РНПЦ радиационной медицины и экологии человека, отделение иммунопатологии, возглавляемое Андреем Саливончиком. Мы работаем в тесном взаимодействии, также отлажена логистика перехода пациентов для наблюдения за ними после достижения возраста 18 лет.   

 

Поскольку причиной ПИД являются генетические дефекты, возможно ли применение генно-инженерных технологий?

 

Такие варианты есть, но они пока на уровне научного поиска. На всех международных конференциях, на которых довелось присутствовать, ведутся дискуссии: а стоит ли вообще развивать этот метод при ПИД? Однозначного ответа нет. Суть в том, что путем генно-инженерных технологий добавляется или меняется недостающий рецептор или ферментативная система. Однако это увеличивает риски малигнизации, хотя ПИД сам по себе является группой риска развития онкологических заболеваний. При некоторых типах, таких как синдром Неймегена, атаксия-телеангиэктазия, риск заболеть онкологией повышен в 1000 раз. Поэтому применение генно-инженерных технологий при ПИД — вопрос спорный во всем мире. Я думаю, что нам здесь не стоит торопиться и лучше подождать.

 

Возможно ли еще во время беременности определить, что у плода есть генетический дефект, вызывающий ПИД?

 

Да, есть тесты пренатальной диагностики, и, кстати, это тоже один из критериев, по которым оценивались страны. В Беларуси достаточно хорошо отработаны эти методики, по их доступности мы также являемся лидером на постсоветском пространстве. РНПЦ ДОГИ совместно с РНПЦ «Мать и дитя» уже десять лет занимаются данной проблемой. Практически все семьи, у которых первый ребенок родился с генетическим дефектом, идут на пренатальную диагностику, чтобы определить, несет ли поврежденный ген следующий ребенок. Мы выдаем конкретный результат и ответ: да или нет. А далее уже семья обсуждает со специалистом — медицинским генетиком, и решение, сохранять ли беременность, остается за родителями. 

 

Есть ли вероятность рождения ребенка с ПИД у здоровых родителей?

 

Чаще всего генетические дефекты при ПИД наследуются через Х-хромосому. Если носителем дефектного гена является мать, то вероятность рождения больного ребенка составляет 50 %. Но бывают случаи, и они не редки, когда мутация возникает de novo.

 

Михаил Владимирович, а как пандемия повлияла на ситуацию с ПИД? Как переносят коронавирусную инфекцию пациенты с дефектом иммунной системы? Рекомендуется ли им вакцинация?

 

Мы, имею в виду иммунологов всего мира, ожидали худшего. Честно скажу, боялись, что потеряем большую часть пациентов. Полагали, что наличие ПИД будет очень высоким риском при заражении вирусом SARS-CoV-2. Но за это время в Беларуси только один пациент с ПИД умер от пневмонии, это было в самом начале пандемии.

 

Позже стали появляться данные из разных стран, которые свидетельствовали: процент заболевших и летальных исходов у детей с ПИД практически не отличается от остальных. Возможно, влияют такие факты, как высокая настороженность наших пациентов в отношении инфекций в целом, их образ жизни. Второе — заместительная терапия поддерживает иммунную систему. Вопросы вакцинации решаются с каждым конкретным пациентом исключительно в индивидуальном порядке.

lhkjgkiМатериал "ПИД: современный взгляд на диагностику и терапию" читайте здесь.


Недостаточно прав для комментирования

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалызащищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».