Практически все применяемые в лечении пациентов онкогематологического профиля методы имеют одну особенность: наряду с воздействием на злокачественные клетки они угнетают иммунную систему. Как правило, чем выше противоопухолевая эффективность высокодозной химиотерапии, лучевой или таргетной терапии, тем выше токсичность для организма пациента.
Развитие вторичных иммунодефицитных состояний грозит тяжелыми инфекциями, которые могут перечеркнуть все усилия противоопухолевого лечения. К сожалению, часть пациентов в онкогематологии погибает не от основного заболевания, а от инфекционных осложнений. Мировая наука продолжает поиск способов изменить такое развитие событий, одним из них является заместительная терапия иммуноглобулинами. Об этом «Медвестнику» рассказали специалисты МНПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии — заместитель директора по гематологии, руководитель Республиканского центра гематологии и пересадки костного мозга, главный внештатный гематолог Минздрава, доктор мед. наук, профессор Анатолий Усс и заведующий гематологическим отделением № 1 Дмитрий Суворов.
Анатолий Усс:
Современные тенденции в онкогематологии базируются на иммунодиагностике, иммунопрофилактике и иммунотерапии.
— С открытием нового суперсовременного корпуса, в котором сегодня располагается Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга, мы получили возможность применять самые высокотехнологичные методы лечения в гематологии и онкогематологии, — отмечает Анатолий Усс. — Например, мы оснащены линейным ускорителем нового поколения, это уникальный аппарат, сочетающий в себе компьютерную томографию и элементы современной ядерной медицины. Технология позволяет проводить тотальное облучение тела перед трансплантацией костного мозга детям и взрослым, минимизируя токсические эффекты. Применяется не только в терапии злокачественных новообразований крови, но и другой онкопатологии. Такой технологией на постсоветском пространстве обладает только наш центр. Активно развиваем клеточные технологии, CAR-T-терапию, при которой у пациента забираются собственные клетки, с помощью методов молекулярной биологии перепрограммируются, после чего вводятся обратно. Технология позволяет добиваться стойкой ремиссии у пациентов, которым не помогли стандартные протокольные методы.
Анатолий Усс подчеркивает: развитие злокачественной гематологической патологии уже само по себе говорит о дефектах и сбоях в работе иммунной системы, поскольку она является частью системы кроветворения.
— В норме иммунная система обеспечивает строгий контроль за элиминацией, то есть удалением и разрушением вредных, чужеродных клеток, — поясняет специалист. — Это могут быть клетки, проникшие в организм извне, а именно многочисленные вирусы, бактерии, грибки и другие микроорганизмы. Также это могут быть собственные клетки, мутировавшие, которые постоянно образуются в организме. Иммунная система здорового человека обладает способностью уничтожать их и не допускать развития злокачественных процессов.
Главный внештатный гематолог Минздрава подчеркивает, что современные тенденции в онкогематологии базируются на иммунодиагностике, иммунопрофилактике и иммунотерапии.
Анатолий Усс:
Имунномодуляция уверенно выходит на первый план в лечении острых и хронических лейкозов, лимфом, миелом, таких пациентов достаточно много, порядка 1 000 в год, учитывая новых и продолжающих лечение.
Эта же категория пациентов является уязвимой в плане развития вторичных иммунодефицитных состояний, возникающих на фоне специфической протокольной терапии, что резко повышает риск тяжелых инфекционных осложнений.
Очень важный момент — своевременное установление причин приобретенного иммунодефицита. Если они связаны с гипогаммаглобулинемией, то помочь пациенту может заместительная терапия препаратом иммуноглобулина.
Заместительная терапия приобретенного иммунодефицита
Анатолий Усс является одним из разработчиков метода медицинской профилактики приобретенного иммунодефицита у пациентов с множественной миеломой (ММ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Инструкция по применению метода утверждена Минздравом 12 декабря 2023 года. Документом установлено, что показанием к проведению заместительной терапии иммуноглобулином у пациентов с ММ и ХЛЛ является наличие хотя бы одного из перечисленных проявлений:
- снижение уровня иммуноглобулина G (IgG) ниже 4 г/л у пациентов с ММ и ниже 6 г/л у пациентов с ХЛЛ при установлении диагноза, а также на всех этапах лечения пациентов с данными нозологиями;
- частые рецидивирующие инфекционные осложнения на фоне проводимого лечения или без него;
- инфекционные осложнения на фоне эмпирической или этиотропной антибактериальной терапии при проведении специфического лечения.
В инструкции подробно прописаны алгоритмы принятия решений о необходимости и длительности проведения заместительной терапии иммуноглобулином, расчет профилактических и лечебных дозировок препарата, периодичность его введения при отсутствии инфекционных эпизодов, развитии инфекционных эпизодов, рецидивирующих инфекциях и др.
Метод, утвержденный в Беларуси, перекликается с Консенсусом европейских экспертов по лечению вторичного дефицита антител у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями. Документ разработан ведущими онкогематологами и иммунологами Евросоюза.
Специалисты констатировали, что у 83 % пациентов с вялотекущей ММ и у 85 % пациентов с ХЛЛ развивается вторичный, приобретенный иммунодефицит — гипогаммаглобулинемия.
Примерно 22 % летальных исходов при ММ и 50 % при ХЛЛ обусловлены инфекциями.
Дмитрий Суворов:
Наличие иммунодефицита резко ограничивает выбор методов противоопухолевой терапии.
В гематологическом отделении № 1, которым заведует Дмитрий Суворов, получают лечение пациенты с хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой. В отделении 36 коек, все они постоянно заняты.
— Среди онкогематологических заболеваний у взрослых хронический лимфолейкоз занимает лидирующее место, его распространенность около 20 на 100 тысяч населения. Множественная миелома раньше была на 3-м месте, теперь вышла на 2-е, распространенность этого заболевания 8 на 100 тысяч населения, — приводит специалист цифры статистики. — После подтверждения диагноза и определения стратегии противоопухолевого лечения наши пациенты априори должны быть готовы к тому, что у них снизится иммунный статус. Мы предупреждаем их о больших рисках инфекционно-токсических осложнений в период протокольной химиотерапии, лучевой терапии, таргетной терапии с использованием моноклональных антител. Каждый из этих методов является весьма токсичным для иммунитета. При постановке диагноза лимфопролиферативного заболевания, как правило, выполняется скрининг на иммуноглобулины. И на этот момент, то есть еще до начала лечения основного заболевания, примерно у 1 из 10 пациентов уже имеются признаки иммунодефицита. В процессе специфического противоопухолевого лечения как минимум у половины пациентов развивается иммунодефицит.
Лабораторный маркер иммунодефицита — снижение уровня иммуноглобулина G в периферической крови (референсные значения в норме 6–18 г/л). Специалист подчеркивает, что второй важный критерий диагностики вторичного иммунодефицита на фоне онкогематологического заболевания и/или проводимого противоопухолевого лечения — клинические проявления.
— У таких пациентов уровень IgG может быть на нижней границе референсных значений или даже в норме, но иммунодефицит проявляется клинически, — поясняет Дмитрий Суворов. — Например, в течение года, помимо частых респираторных вирусных и бактериальных инфекций, пациент госпитализируется с тяжелой пневмонией, попадает в реанимацию с развитием жизнеугрожающих состояний, септических осложнений, классического сепсиса с поражением внутренних органов. Если такие факты имеются в анамнезе еще до начала основного противоопухолевого лечения, то мы сразу сталкиваемся с ограничением выбора методов специфической терапии, образно говоря, связаны по рукам и ногам. Например, при множественной миеломе не сможем применить самый эффективный метод — аутологичную трансплантацию ГСК. Обязательное условие при этой технологии — отсутствие инфекционно-воспалительных процессов, подготовка пациента с достижением обязательных контрольных точек, которых невозможно достичь при наличии иммунодефицита. То же самое и с протоколами химиотерапии, лучевой терапии.
Не меньшие проблемы возникают и в ситуациях, когда иммунодефицит развивается на фоне противоопухолевой терапии, особенно если основное заболевание прогрессирует.
Дмитрий Суворов:
В лечении хронического лимфолейкоза и множественной миеломы используются протоколы ступенчатой терапии. Схему химиотерапии или сам препарат нередко приходится менять, увеличивая дозировку, потому что возникает резистентность опухолевых клеток. Но зачастую повышение уровня протокола терапии невозможно по причине тяжелого иммунодефицитного состояния, подключить новую схему не можем, пока не будет компенсировано состояние иммунодефицита.
Избегая инфекций, пациентов выводят в ремиссию
С 2020 года на базе МНПЦ ХТиГ проводится клиническое исследование, посвященное применению иммуноглобулина для подкожного введения в профилактике и лечении иммунодефицита у пациентов с ММ и ХЛЛ. Пациенты с этими диагнозами включаются в исследование при наличии хотя бы одного из критериев: снижение уровня lgG ниже 4 г/л, частые рецидивирующие инфекционные осложнения на фоне проводимого лечения основного заболевания или без него.
— Включение пациентов в клиническое исследование позволяет им получать заместительную терапию иммуноглобулином, в том числе даже при состояниях, когда уровень IgG в пределах нормы, но клинические признаки вторичного иммунодефицита являются доминирующими, — рассказывает Дмитрий Суворов. — Заместительная терапия иммуноглобулином начинается с подкожного введения стартовой дозы из расчета 0,4 г/кг массы тела, далее поддерживающей — 0,1 г/кг еженедельно. Это лечение идет параллельно с терапией основного онкогематологического заболевания. Подкожный способ введения препарата выбран не случайно. Во-первых, у многих пациентов большие проблемы с венозным доступом.
Во-вторых, важно обеспечить поддержку иммуноглобулина в периферической крови на постоянном уровне, без резких колебаний, как при внутривенном введении.
В настоящее время в исследовании 25 пациентов, которым наряду с терапией онкогематологического заболевания проводилась коррекция иммунодефицитного состояния путем заместительной терапии иммуноглобулином, 22 из них завершили 6-месячную программу, трое продолжают. О предварительных результатах исследования Дмитрий Суворов докладывал на прошедшей в ноябре этого года республиканской научно-практической конференции с международным участием.
— Эффективность достаточно высока, — утверждает специалист. — Ни один из пациентов за это время (почти 5 лет, причем несколько из них пришлись на сложный период пандемии) не умер от инфекционно-токсических осложнений. Двое пациентов, которые на момент включения в исследование находились в жизнеугрожающем состоянии, поправились. Некоторым пациентам, достаточно тяжелым и по основному заболеванию, и по наличию серьезной приобретенной иммунной патологии, мы смогли повысить уровень протокола терапии, то есть усилить схему лечения основного заболевания и вывести в ремиссию.
Истории пациентов
Клинический случай 1. Пациентка с множественной миеломой, диффузно-очаговой формой. Прогрессирование заболевания, остеодеструктивный синдром, на МРТ очаги поражения в позвонках и подвздошных костях. Наблюдалась у гематолога с 2018 года, прошла 5 циклов химиотерапии. За период лечения фиксировались частые рецидивирующие инфекционные осложнения, в т. ч. 4 пневмонии в течение года. В 2023 году по причине низкого иммунного статуса и инфекционных осложнений (иммунодефицит был также подтвержден лабораторно — 3,9 г/л) пришлось понизить интенсивность протокола химиотерапии, прошла 6 курсов. Перед планируемым 7-м курсом заболела пневмонией с развитием тяжелого септического состояния, попала в реанимацию.
— Подобные ситуации для онкогематологических пациентов в 90 % случаев приводят к летальному исходу, — комментирует Дмитрий Суворов. — Но в данном случае накануне, за 5 дней до этого, пациентка была включена в исследование, с ней было подписано информированное согласие на введение подкожного иммуноглобулина. Ввели максимальную загрузочную дозу 0,4 г/кг массы тела. С большой долей вероятности предполагаем, что это позволило избежать неблагоприятного исхода. В реанимации продолжили введение иммуноглобулина, пациентка была выписана. За 6 месяцев поддерживающей заместительной терапии иммуноглобулином сохранили lgG на должном уровне (8–9 г/л), за это время у пациентки не было инфекционных осложнений. Компенсированное состояние иммунитета позволило не только завершить 6 курсов протокола химиотерапии, но и подключить к лечению лучевую терапию линейным ускорителем нового поколения. Пациентка жива, чувствует себя удовлетворительно, не испытывает болевого синдрома. Проходит лечение основного заболевания, а также повторный 6-месячный курс заместительной терапии иммуноглобулином.
Клинический случай 2. Пациент с хроническим лимфолейкозом, стадия В, с генерализованной лимфоаденопатией (шейных, подключичных, подмышечных, паховых лимфоузлов). Хронический пиелонефрит в анамнезе. Наблюдался у гематолога с диагнозом ХЛЛ с 2011 года. Специфическую терапию получал с января 2021 года. В 2023 году началось прогрессирование заболевания, гиперлейкоцитоз, спленомегалия, увеличение лимфоузлов. Проведено 2 курса химиотерапии по схеме RFC. Ввиду развившейся тяжелой пневмонии химиотерапия приостановлена, находился на амбулаторном этапе наблюдения. С февраля 2024 курсы химиотерапия по схеме возобновлена, проведен 1 курс. Развился агранулоцитоз с присоединением инфекционно-воспалительных осложнений.
— В марте 2024 года с учетом выявленного вторичного иммунодефицита (снижение lgG до 3,9 г/л) пациент был включен в исследование, начата заместительная терапия введением иммуноглобулина подкожно, удалось достичь стабилизации показателей общего анализа крови по инфекционно-воспалительному состоянию, а также восстановление уровня lgG — 8,16 г/л. За 6-месячный период введения препарата не диагностировались инфекционные осложнения, сохранялась стабильная картина в периферической крови, признаков прогрессирования заболевания не было, — поясняет Дмитрий Суворов. — Пациент жив, получено повторное согласие на продолжение участия в клиническом исследовании. В специфическом лечении основного заболевания нет необходимости, поскольку компенсировались все показатели.
Дмитрий Суворов:
Я глубоко убежден в необходимости заместительной терапии иммуноглобулинами при профилактике инфекций у пациентов на химиотерапии, а также при лечении уже возникших у них инфекций. На мой взгляд, это является ключевым в пролонгации жизни этих пациентов, потому что при развитии тяжелого инфекционного осложнения помочь очень трудно.
Все чаще выявляются возбудители с множественной устойчивостью к антибиотикам, мультирезистентные, средств борьбы с тяжелыми инфекциями становится все меньше. К слову, финансовые затраты на борьбу с инфекцией сопоставимы с заместительной терапией иммуноглобулинами, а возможно, даже превышают их, потому что такие пациенты попадают в реанимацию, где койко-день стоит очень дорого. Проводя профилактику инфекций у данной категории пациентов, мы имеем возможность избежать тяжелых осложнений и состояний, продлить, а в некоторых случаях в буквальном смысле сохранить жизнь.