Почему у одних пациентов препарат работает как в учебнике, а у других его применение сопровождается тяжелыми побочными реакциями или не оказывает должного эффекта? Ответить на этот вопрос помогают фармакогенетические исследования, которые сегодня доступны и в нашей стране. Как, используя данный анализ, повысить эффективность лечения, рассказала Оксана Шилова, заместитель директора по медицинской части РНПЦ психического здоровья, кандидат мед. наук, доцент.
Особенности методики
Оксана Шилова:
Клиническая фармакогенетика — это, на мой взгляд, очень интересное современное научное направление. Как наука она изучает роль наследственности в процессе взаимодействия организма с лекарственным веществом, влияние генетических факторов на переносимость различных лекарственных средств и вероятность развития нежелательных побочных реакций.
Это дает возможность индивидуально подобрать лекарства, не дожидаясь негативного развития событий, не теряя времени на неэффективное или опасное для конкретного пациента лечение.
Прикладными, практически значимыми сторонами фармакогенетики являются преодоление устойчивости к лекарственным веществам и их непереносимости.
Реакция организма на любой препарат зависит от множества факторов: пола, возраста, национальности, а также состояния организма (особенности питания, стресс, привычки). Будет ли лекарство эффективно, вызовет ли побочные эффекты, зависит и от генетических особенностей. Для разных лекарств вклад генетических характеристик составляет от 20 % до 95 %.
Определение генетических особенностей пациента, приводящих к формированию нестандартного ответа на лекарственные препараты, производится методом ПЦР, в ходе которой выявляются следующие группы генов:
- гены, кодирующие ферменты, которые участвуют в расщеплении химических соединений, входящих в состав лекарственных средств, а также вещества, отвечающие за транспорт этих соединений в организме человека;
- гены, кодирующие рецепторы, ионные каналы и другие части клеток, которые взаимодействуют с лекарственным препаратом, реализуя его фармакологический эффект.
В клинической практике, по словам специалиста, используется тестирование для выявления тех генов или групп генов, которые достаточно часто встречаются в популяции и достоверно изменяют ответную реакцию носителя на определенные лекарства с высокой вероятностью развития нежелательных побочных реакций, а также снижения или повышения эффективности воздействия препарата.
Перечень лекарственных средств, в отношении которых рекомендовано использовать фармакогенетическое тестирование, достаточно большой. Наиболее известным и широко применяемым препаратом из этой группы является варфарин.
Используется определение полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего ферменты трансформации варфарина, а также маркер G3637A гена VKORC1, кодирующего молекулу-мишень для варфарина. Частота выявляемости — 30 % и 13 % соответственно. Достоверно доказана повышенная чувствительность к препарату, частые осложнения в виде кровотечений, следовательно, необходимость применения более низких доз.
Оксана Шилова:
Поэтому не так уж редко встречается ситуация, когда при приеме стандартных доз хорошо известных и достаточно безобидных лекарственных средств возникают атипичные, патологические реакции. Вначале, до разработки методов анализа генов, были обнаружены семейные склонности реагировать нестандартным образом и был сделан вывод о наследственно обусловленной причине.
Фармакогенетические исследования психотропных препаратов начались с внедрением в клиническую практику хлорпромазина, галоперидола и имипрамина. Как только они появились, стало развиваться учение о том, почему они иногда не работают, а выраженность побочных эффектов при стандартных дозах у пациентов различная. Первый учебник по фармакогенетике психотропных препаратов был издан в 1965 году. В 1967-м в Нью-Йорке состоялся первый международный конгресс по фармакогенетике.
Существует огромное генетически обусловленное количество факторов, которые влияют на всасывание, распределение, биотрансформацию, выведение препарата, и во всем этом участвуют транспортеры лекарственных средств, ферменты биотрансформации, рецепторы, ионные каналы и др.
«Мы имеем для анализа очень сложный механизм, который может помочь ответить на важный в клинической медицине вопрос: почему наши препараты у одних пациентов работают, то есть имеют достаточно выраженные и клинически ожидаемые эффекты, а у других — нет (либо высокий уровень побочных эффектов, либо недостаточная эффективность)».
Оксана Шилова:
Это своеобразный вызов, ведь каждый врач стремится не просто назначить пациенту лечение в соответствии с клиническими протоколами, а добиться высокой эффективности в сочетании с хорошей переносимостью, иначе не будет комплаенса.
В зависимости от скорости метаболизма лекарственных средств среди пациентов, получающих медикаментозную терапию, выделяют следующие группы:
1. Активные (быстрые) метаболизаторы, у которых активность ферментов не изменена (большинство населения). Препараты, поступая в их организм, работают так, как описано в инструкции.
2. Медленные метаболизаторы — люди, у которых ферменты, разрушающие, выводящие лекарственное средство, работают медленно. Препарат накапливается, его концентрация становится высокой, и токсические нежелательные эффекты выше, чем предполагается. Это приводит к высокой вероятности отказа от лечения или его отмены. Медленным метаболизаторам лекарственные средства следует назначать в меньшей дозе.
3. Сверхактивные метаболизаторы, для которых назначаемая доза неэффективна, т. к. выводится очень быстро. Соответственно, она должна быть выше среднетерапевтической.
Оксана Шилова:
Метаболизм большинства психотропных препаратов, антидепрессантов, антипсихотиков для лечения пациентов с шизофренией, невротическими расстройствами в значительной степени определяется генетическими особенностями, полиморфизмом цитохромов P450. Самым первым изученным был цитохром 2D6 (CYP2D6), причем применительно к широкому кругу лекарственных средств. Кроме CYP2D6 имеются также CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
В последние 50 лет огромное количество факторов полиморфизма, генетических модуляций внесены в базы данных. Разработаны диагностические линейки, которые себя вначале оправдывали, потом оказывались недостаточными, совершенствовались и сегодня работают, хотя не стали рутинными, но доступны уже и у нас.
«Универсальный солдат»
Наши наиболее часто встречающиеся препараты также связаны с полиморфизмом CYP450.
«Почему, как выяснилось, пароксетин является «универсальным солдатом» в лечении тревожных и депрессивных расстройств? Потому что единственный цито-хром, который в нем заинтересован, который его разрушает, это 2D6. О чем это говорит? О том, что вероятность межлекарственных взаимодействий и парадоксальных реакций ниже».
Оксана Шилова:
Флуоксетин так же, как и сертралин, метаболизируется единственным цитохромом 2D6, однако флуоксетин потенцирует действие алпразолама, диазепама и алкоголя, и эта комбинация категорически не рекомендуется. А эффективность сертралина снижается даже при воздействии грейпфрутового сока.
Эсциталопрам при всей его доказанности и высокой эффективности менее предсказуем во взаимодействии, так как минимум 3 изомера параллельно его метаболизируют — CYP2D6, CYP3А4, CYP2С19. Флувоксамин сам по себе малопредсказуем, индуцирует многие ферменты печени и сложно взаимодействует с различными препаратами.
Поэтому его не рекомендуют назначать одновременно с клозапином, оланзапином, кветиапином, ведь эти взаимодействия могут усиливать или ослаблять клинический эффект из-за многочисленного генетически обусловленного взаимодействия. Чаще приходится двигаться наощупь в подборе лечения при таком сложном взаимодействии.
На активность изоферментов CYP450, кроме генетического полиморфизма, могут влиять разные факторы, определяющие индивидуальный фармакологический ответ:
- сопутствующие заболевания печени, почек, кишечника, сердечно-сосудистой и респираторной систем;
- совместное применение лекарственных средств-ингибиторов/индукторов изоферментов CYP450;
- характер пищевого рациона (например, некоторые фруктовые соки, кофеин), компоненты которого могут быть ингибиторами/индукторами изоферментов CYP450;
- курение.
Алгоритмы интерпретации
Оксана Шилова приводит алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования при выявлении аллельных вариантов гена CYP2D6 при персонализации терапии антидепрессантами.
Оксана Шилова:
Это очень неоднозначный и сложный процесс. Так, например, при выявлении гомозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41 не рекомендуется применение трициклических антидепрессантов, венлафаксина, сертралина, пароксетина, дулоксетина, миртазапина.
Рекомендуется выбрать циталопрам, эсциталопрам. И таких аллельных вариантов достаточно много, они нуждаются в анализе для корректировки назначений.
В 80 % случаев назначаются дозы, регламентированные инструкцией по медицинскому применению.
Специалист приводит частоту встречаемости генотипов CYP2D6 среди различных популяций. Так, к примеру, распространенность третьего варианта диморфизма (CYP2D6*3) среди европейцев всего лишь 2 %, CYP2D6*4 — от 12 % до 22 %, CYP2D6*5 — от 2 % до 7 %.
Оксана Шилова:
В конечном итоге от 15 % до 30 % людей в популяции имеют сниженный или сильно сниженный метаболизм названных антидепрессантов только по этой аллели — CYP2D6, — говорит Оксана Шилова. — Есть еще CYP2С19: частота встречаемости аллели CYP2С19*2 среди европейцев — 13 % (активность фермента снижена), CYP2С19*17 — 18–27 % (активность фермента повышена). Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2С19*2, CYP2С19*3 ассоциируется с замедлением биотрансформации циталопрама, эсциталопрама и сертралина в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций.
Наличие «быстрого» аллельного варианта CYP2С19*17 обусловливает отсутствие антидепрессивного действия трициклических антидепрессантов и антидепрессантов из группы СИОЗС.
Оксана Шилова:
Есть еще один очень сложный вариант: существуют генетически обусловленные особенности обмена гликопротеина-Р — белка, который связан с проникновением психофармакотерапевтических средств через гематоэнцефалический барьер, а практически все препараты (типичные и атипичные антипсихотики, антидепрессанты, ламотриджин, бензодиазепины и другие) являются субстратами гликопротеина-Р.
Если у пациента (и это также можно определить при фармакогенетическом тестировании) выявлен генотип СС, то есть отсутствует гликопротеин-Р, то, по сути, он будет ко всем перечисленным препаратам фармакорезистентен.
«Бывают клинические случаи, когда практически единственное, что может оказаться эффективным в лечении, — это немедикаментозные методы, основанные на физическом воздействии: транскраниальная магнитная стимуляция, электросудорожная терапия».
Случаи из практики
Показаниями для проведения фармакогенетического тестирования являются:
- необходимость длительного (часто пожизненного) приема медикаментозной терапии;
- фармакорезистентность, особенно при тяжелом течении психических и поведенческих расстройств;
- токсичность или высокая стоимость лекарственного средства.
Также возможно проведение фармакогенетического тестирования по желанию пациента перед началом терапии (на платной основе).
Ключевым показанием является фармакорезистентность. Так, Оксана Шилова приводит пример из практики. У молодого пациента с тяжелым депрессивным психозом применение различных препаратов в соответствии с клиническим протоколом давало слабый клинический ответ, симптоматика оставалась выраженной и значительно нарушала жизнедеятельность. Переносимость лекарственных средств при этом была достаточно хорошей.
Даже применение современной электросудорожной терапии давало недостаточный результат. При фармакогенетическом исследовании было установлено, что пациент является сверхбыстрым метаболизатором, т. е. применяемые препараты быстро инактивировались ферментами печени и клинически значимые концентрации препарата в сыворотке крови не достигались. Было принято решение применить максимально допустимые дозировки комбинации нескольких психофармакологических препаратов, которые позволили в течение некоторого времени стабилизировать состояние пациента.
В другом случае низкая эффективность лечения у молодой пациентки с психотическим расстройством сочеталась с высоким уровнем побочных эффектов, доходившим до непереносимости некоторых из них. При фармакогенетическом исследовании было установлено, что она является медленным метаболизатором ряда наиболее часто применяемых антипсихотиков. Было принято решение изменить схему терапии с переводом на наиболее переносимый препарат в малых дозах в течение длительного времени, в результате чего и добились эффекта.
Фармакогенетические исследования с их клинической интерпретацией выполняют в Институте биоорганической химии НАН Беларуси на платной основе или по показаниям, например, во время лечения в РНПЦ психического здоровья.
Оксана Шилова:
Фармакогенетическое тестирование дает возможность индивидуального подхода к выбору терапии, чтобы снизить вероятность неэффективного лечения, развития нежелательных побочных реакций у пациентов и повысить уровень комплаенса в приеме поддерживающей терапии.