Не так давно Евразийская ассоциация терапевтов провела вебинар «Управление рисками: от кардиолога до психиатра». Доцент кафедры эндокринологии НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа», кандидат мед. наук Денис Бурчаков (Россия) представил доклад о междисциплинарном ведении пациенток старше 45 лет с точки зрения эндокринолога.
Классификация важна для всех
В последние 15 лет я преимущественно занимаюсь эндокринными аспектами женского здоровья и постараюсь дать обзор того, что происходит с женщиной в этом периоде.
Денис БурчаковИтак, в гинекологии существует своя классификация, которая называется STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop — стадии репродуктивного старения женщины). Слово aging на самом деле переводится на русский язык не только как старение — это и еще и развитие, и взросление. Это скорее про периоды, эпохи жизни женщины, а не про ее неизбежную старость. В работе с пациенткой врачу-гинекологу, да и любому врачу полезно пользоваться этой классификацией, хотя бы в ее упрощенном виде.
С первой менструации и до момента, когда регулярный цикл начинает давать сбои (обычно в возрасте около 45 лет), женщина находится в репродуктивной фазе своей жизни — пременопаузе. Далее, когда возникают нарушения менструального цикла, а если точнее, менструального ритма, женщина вступает в период, который называется перименопауза. Он включает в себя два этапа: период менопаузального перехода от момента, когда появляются нарушения цикла, до последней менструации и еще год после нее. А затем начинается период, который будет длиться до конца жизни женщины, — постменопауза.
Когда врач работает с женщиной, ему полезно примерно представлять, в какой эпохе своей жизни она находится, потому что подход к пациенткам в зависимости от этого будет разный. Например, если мы видим вазомоторные симптомы у женщины с регулярным циклом в возрасте 39–41 год, то климактерический синдром и вообще мысль о том, что это связано с гормонами, будет нашей последней идеей.
Гинекологи подумают про преждевременную недостаточность яичников, терапевты и психоневрологи — про тревожное расстройство и т. д. Если мы видим те же самые симптомы у женщины старше 45 лет — нерегулярный ритм и вазомоторные симптомы, прежде всего приливы жара и нарушение сна, то наша первая гипотеза: это климактерический синдром.
Депривация эстрогенов
В гинекологии так исторически сложилось, что много внимания уделялось постменопаузе и низкому уровню эстрогенов, из-за которого возникают симптомы климактерического синдрома. Порой симптомы появляются значительно раньше и могут вносить свой негативный вклад в состояние здоровья женщины. Еще в период менопаузального перехода происходят резкие колебания гормонов на фоне дезорганизации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.
Итак, в перименопаузе мы имеем дело с острой рекуррентной депривацией эстрогенов, в постменопаузе — с их хронической депривацией. На раннем этапе возникают приливы, они могут быть горячими (значительно чаще) или холодными — с ними сталкиваются до 70 % женщин в течение своей жизни. Также возможны нарушения сна, психологические симптомы. Нарушения менструального цикла — признак того, что репродуктивная система находится в периоде угасания. Если мы видим нарушение менструального цикла у женщины моложе 45 лет, то предполагаем, что у нее есть какое-то расстройство, вызывающее это нарушение. Если женщина старше 45, то с большей вероятностью это угасание репродуктивной системы.
На промежуточном этапе появляются такие симптомы, как вагинальная атрофия, диспареуния, нарушение качества сексуальной жизни, стрессовое недержание мочи, атрофия кожи, метаболический синдром. Жизни они не угрожают, но сильно ухудшают ее качество. Поэтому крайне важно для врача любой специальности уметь услышать жалобы пациентки и правильно отреагировать, сказать, что так не должно быть: «Вы можете это изменить, и мы обязательно вас поддержим».
На позднем этапе, особенно если женщина не получала никакой терапии, она может столкнуться с остеопорозом, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и т. д. — болезнями, которые, естественно, возникают в силу других факторов, но на фоне дефицита эстрогенов и эндотелиальной дисфункции, которая появляется в сопряжении с этим дефицитом, все будет протекать значительно сложнее.
Какие еще симптомы мы можем заметить, на что еще нужно обратить внимание в перименопаузе? Например, на жалобы на плохую память и забывчивость. Женщины могут отмечать набор веса или то, что им стало сложнее его снижать — лет в 45 резко похудеть не получается, а набор веса как работал, так и работает.
Пугать или помогать?
Патологические явления, связанные с патологически протекающим климактерием, возникают раньше, чем мы привыкли считать. Это не прерогатива женщин 60 лет, это бывает у женщин моложе — в 45, 50, 55 лет, у которых еще могут быть менструации. Весь вопрос в том, какие у женщины симптомы. И если у пациентки старше 45 лет есть нарушение цикла или уже нет менструаций и есть вазомоторные симптомы, то, скорее всего, у нее климактерический синдром.
Раньше мы дожидались развернутой картины синдрома, предлагали женщине менопаузальную гормональную терапию (МГТ) и очень удивлялись, когда она отказывалась ее принимать. Такая стратегия коммуникативно заведомо провальная, потому что мы вываливаем на несчастную женщину две новости сразу. Первая — что у нее климактерий, вторая — что ей теперь нужны гормоны. И чтобы пациентки не отказывались выполнять наши рекомендации, нужно работать по-другому. В идеале замечаем ранние признаки еще на этапе менопаузального перехода, успокаиваем женщину, объясняем, предлагаем ту или иную поддержку, и если ее не хватает, прибегаем к помощи МГТ.
В ряде случаев МГТ может быть средством первой линии, особенно при ярко выраженном климактерическом синдроме, это золотой стандарт лечения. В принципе, раннее начало гормональной терапии имеет ключевое значение, проведен метаанализ (Nеzarat N. et al., 2016), который показал, что каждый год откладывания старта МГТ коррелировался у женщин повышением кальцификации коронарных артерий, независимо от того, определялись ли отложения кальция исходно перед началом исследования.
Был проведен анализ данных, полученных в течение 12 лет наблюдения за женщинами в постменопаузе, которые уже принимали МГТ. Насколько это клинически значимо, зависит, конечно, от каждой конкретной женщины, тем не менее влияние на кальцификацию есть. С другой стороны, терапия пероральной МГТ с эстрадиолом ассоциировалась с меньшим прогрессированием субклинического атеросклероза в случае, когда она была инициирована в течение 6 лет после наступления менопаузы. Есть данные и о том, что своевременное назначение МГТ снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Когда можно начинать МГТ и сколько ее продолжать? Терапия должна быть начата не позднее чем через 10 лет после последней менструации. Это так называемое окно возможностей.
Вполне обоснованно считается, что если мы начинаем применять МГТ позже, то рисков от нее заведомо больше, чем выгод. Если у женщины сохраняются показания, ограничений по длительности терапии нет.
Какая бывает гормональная терапия?
В комбинированных оральных контрацептивах главный компонент — прогестин. КОК создается, исходя из минимальной дозы прогестина, который подавляет овуляцию, иногда в этой дозе прогестин может оказывать дополнительное лечебное действие. Почему препарат комбинированный? Если дать женщине чистый прогестин для подавления овуляции, то у нее будут нерегулярные кровотечения, и поэтому мы даем комбинированный препарат с эстрогенным компонентом, что обеспечивает контроль цикла и может менять чувствительность к прогестину в лучшую сторону.
При МГТ диаметрально противоположная ситуация. Главный компонент — эстрогены, которые компенсируют гипоэстрогению и реакцию ЦНС, дающие приливы жара и прочие симптомы. Прогестины в составе МГТ нужны только для контроля эндометрия. Поэтому если у женщины нет матки, то с огромной вероятностью ей будет достаточно чисто эстрогенной терапии.
У эстрогенов есть несколько путей воздействия на клетки и ткани, но самые хорошо изученные — это альфа- и бета-рецепторы. Альфа-рецепторы эстрогенов усиливают эффект прогестерона, это отлично для КОК. Для МГТ достаточно более мягкого эстрогена. Исходя из этого, в комбинированной оральной контрацепции активно используется этинилэстрадиол.
Эстрадиол больше подходит для ЗГТ и МГТ. Кстати, до сих пор термины «заместительная гормональная терапия» и «менопаузальная гормональная терапия» используются не совсем корректно. МГТ — это терапия, назначенная женщине в перименопаузе или постменопаузе по поводу климактерического синдрома. ЗГТ назначается пациентке, которая по какой-то причине утратила эндогенные эстрогены, чаще всего из-за удаления яичников. В МГТ мы не стремимся заместить дефицит эстрогенов, даем минимальную дозу для того, чтобы нервная система перестала на эту ситуацию реагировать.
Гестагены в составе МГТ
Прогестерон, дидрогестерон и дроспиренон входят в состав МГТ. Микронизированный прогестерон обычно применяется с трансдермальным эстрадиолом, дидрогестерон и дроспиренон — орально с эстрадиолом. Хотя дидрогестерон есть и отдельно, поэтому его можно комбинировать с трансдермальным эстрадиолом. Прогестагенный эффект есть у них у всех.
Теперь посмотрим на прогестерон: антиандрогенный эффект, глюкокортикоидный и антиминералокортикоидный. Но есть и элемент непредсказуемости.
Прогестерон, например, работает не только сам, но еще через свои метаболиты, один из них может давать ощущение сонливости, легкого торможения, угнетения. Женщинам, у которых есть проблемы со сном, это может нравиться, некоторым такой эффект мешает. Что самое неприятное, мы не можем предсказать, как конкретная женщина ответит на прогестерон. И поэтому комбинацию трансдермального эстрадиола с прогестероном мы скорее будем использовать в тех случаях, когда нужен более безопасный трансдермальный эстрадиол, если у женщины желчнокаменная болезнь, выражено нарушение липидного обмена и т. д.
Антиандрогенный эффект дроспиренона вполне значимый, есть антиминералокортикоидный. Глюкокортикоидного эффекта нет, и это хорошо, потому что так меньше влияния на обмен веществ. Дроспиренон (последний из открытых и выведенных на рынок широко применяющихся прогестинов) — это молекула, которая часто используется в контрацепции и отлично там работает в разных комбинациях, дает выраженный качественный эффект. К примеру, молодые женщины с угревой сыпью хорошо на него реагируют. Но, напоминаю, в МГТ ведущий компонент — эстроген, и дроспиренон не будет давать тех эффектов, что у женщин, которые принимают КОК с дроспиреноном.
Антиандрогенный эффект дидрогестерона клинически малозначим, равно как и антиминералокортикоидный, глюкокортикоидного вообще нет. Дидрогестерон — наиболее селективный гестаген из тех, что у нас есть. Значит если мы хотим поработать с эстрогеном и защитить эндометрий женщины прогестагеном так, чтобы этот эстроген больше никуда «не вмешивался», то нам нужен дидрогестерон. Это будет политика наименьшей инвазивной гормональной терапии.
При оценке состояния женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом (полгода терапии) было показано, что разница в снижении артериального давления сопоставима между эстрадиолом/дроспиреноном и эстрадиолом/дидрогестероном (Reza M.R. et al., 2014). Это говорит о том, что МГТ не является методом лечения артериальной гипертензии, а также о том, что хотя у дроспиренона есть антиминералокортикоидный эффект, ожидать, что он сам по себе окажет значимое воздействие на давление, не приходится.
Определяли также активность андрогенов на фоне применения МГТ с дидрогестероном и дроспиреноном. На фоне применения дроспиренона было отмечено снижение активности андрогенов. Это неплохо, потому что у женщины может медленно снижаться уровень андрогенов, быстро — уровень эстрогенов, и появляется ситуация андрогенного избытка, не связанного с опухолями или другим состоянием.
Казалось бы, мы нашли нишу для применения антиандрогенного прогестина дроспиренона. Но не совсем. В МГТ, повторю, главную роль играет эстроген, поэтому мы эстрогенами будем компенсировать нарушенное соотношение тестостерона и эстрадиола в крови. А если добавим дроспиренон и он будет снижать активность тестостерона, можем получить гипоандрогению. Не всегда, но можем — снижение либидо, настроения, мышечного тонуса, апатию.
Гормонофобия и гормонофилия
Если женщина свяжет названные симптомы с МГТ, она с высокой долей вероятности принимать ее больше не будет. Это уже вопрос гормонофобии. Однако главные гормонофобы — это даже не пациенты, а врачи. Надеюсь, мне удалось показать, что все довольно просто, если мы понимаем, что чем является. С другой стороны, я хотел бы предостеречь и от гормонофилии, потому что мне как эндокринологу приходится видеть нереалистичные ожидания у пациенток, да и у врачей от гормонов вообще и от МГТ в частности. Будем говорить честно, в значительной степени эти нереалистичные ожидания подогреваются своего рода передергиваниями.
Например, в названном исследовании (Reza M.R. et al., 2014) показали достоверное снижение веса при приеме комбинации с дидрогестероном на 2,3 % за 6 месяцев. В принципе неплохо, но ведь и в другой группе, принимающей другую комбинацию, было почти такое же снижение. Это тот случай, когда база подверстывается таким образом, чтобы получить доказательные данные. Самое главное, что мы можем вынести из таких данных, это то, что МГТ не повышает вес — если у женщины он увеличился, то не из-за терапии.
Или, например, в довольно старой работе (Шестакова И. Г., 2001) показали влияние комбинации эстрадиола с дидрогестероном на массу тела у женщин 39–64 лет. Снижение вроде бы значительное — за 6 месяцев на 4,2 ±0,9 кг. Но на самом деле женщины получали 2 мг эстрадиола — это большая доза.
Снижение веса происходит не из-за прямого действия эстрогенов на обмен веществ, хотя отчасти это так, главное — у женщины уходит тяжелый климактерический синдром, при котором жить, работать, правильно питаться невозможно.
К счастью, пациенткам можно помочь, терапию назначает гинеколог, но прекрасно, когда врачи других специальностей поддерживают гинеколога в этом назначении.
Резюме
1. Важно раннее выявление симптомов и постановка диагноза «менопауза и климактерический синдром» с целью своевременного назначения менопаузальной гормональной терапии.
2. МГТ — золотой стандарт лечения климактерических нарушений, согласно рекомендациям ведущих мировых и отечественных организаций — Международного общества по менопаузе, Североамериканского общества по менопаузе, Европейского общества по менопаузе, Российского общества акушеров-гинекологов и др.
3. При выборе МГТ оптимальная комбинация, которая отвечает параметрам эффективности и имеет хороший профиль безопасности, — это эстрадиол с дидрогестероном.
4. Длительное назначение МГТ способствует снижению смертности от всех причин.