Важные вопросы лекарственной гиперчувствительности + аудио

На съезде аллергологов и иммунологов Беларуси заведующая кафедрой общей врачебной практики ВГМУ, доктор мед. наук, профессор Людмила Выхристенко выступила с докладом на тему лекарственной аллергии. О профилактике и диагностике такой гиперчувствительности специалист рассказала «Медвестнику».

 

Побочные реакции на ЛС

 

Доля реакций лекарственной гиперчувствительности, с одной стороны, достаточно скромная, только 15 % (по некоторым источникам — 20 %) среди всех побочных реакций на лекарственные средства (ЛС). Но, с другой стороны, большинство пациентов с лекарственной гиперчувствительностью (по крайней мере 30–40 %, а иногда и 50 %) нуждаются в экстренной госпитализации.

 

Побочные реакции на ЛС делятся на два типа. Первый — тип А, предсказуемые реакции, дозозависимые, например, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС или его метаболитов, токсичность, тератогенность.

 

Тип В — непредсказуемые, непреднамеренные реакции на ЛС, принимаемые в обычно используемой дозе. В их основе лежат механизмы идиосинкразии (генетически обусловленной патологической реакции) или лекарственной гиперчувствительности, которая в свою очередь может быть опосредована иммунологическими и неиммунологическими механизмами.

 

Сегодня иммунологические реакции, которые мы называли лекарственной аллергией, и реакции неиммунологические, к которым относится псевдоаллергия, а также реакции в результате какого-либо неблагоприятного фармакологического взаимодействия принято называть общим термином «лекарственная гиперчувствительность» (ЛГЧ). Их иногда трудно различить на основании только клинических проявлений, особенно в случаях острой тяжелой реакции, да и большого смысла в таком противопоставлении нет.

 

Фенотипы ЛГЧ

 

В последнее время, классифицируя реакции ЛГЧ, принято выделять их фенотипы, эндотипы, генотипы. Выделяют немедленные и не немедленные фенотипы, в основе которых лежат хронологический подход и сходные клинические симптомы. За пороговую точку принят один час. Все реакции, которые случаются до одного часа после приема ЛС, считаются немедленными, те, что возникают после часа, — не немедленные реакции. По сути, немедленные реакции — это те, которые опосредованы антителами, но среди них могут быть и реакции вследствие прямого воздействия ЛС на тучные клетки, базофилы, систему комплемента.

 

Временной интервал немедленных реакций может быть и больше, чем 1 час, — до 6 часов. Так, известны случаи анафилаксии на антибиотики, принятые перорально, с началом развития после 2 часов. Более поздние немедленные реакции, возникшие в интервале до 6 часов, могут быть опосредованы как антителами, так и Т-лимфоцитами.

 

Не немедленные реакции (отсроченные или замедленные) иногда начинаются достаточно быстро — уже через 6–12 часов или ранее, если есть реактивные Т-клетки. Но чаще всего клинические проявления замедленного типа, опосредованные Т-клетками, развиваются спустя несколько дней, до 3–4 недель. Таким образом, между поздними немедленными реакциями и ускоренными отсроченными/замедленными реакциями есть некоторое перекрытие — интервал от 1 до 6 часов.

 

Клинические фенотипы ЛГЧ учитывают локализацию поражений. Первый тип — это ЛГЧ с преимущественным поражением отдельных органов. Чаще это дерматологические проявления (70 %), реже наблюдаются изолированные легочные проявления (ринит, пневмонит и др.), гематологические (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз), неврологические, а также поражения гепатобилиарной системы и ЖКТ (гастроэнтероколит, холестаз и др.), почек (тубулоинтерстициальный нефрит, острое повреждение почек), органов кровообращения, лимфоидной системы.

 

Второй тип — системные поражения, наиболее тяжелые: анафилактический шок, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, сывороточная болезнь и сывороточноподобный синдром; аутоиммунные реакции: волчаночноподобный синдром, васкулиты; лекарственная лихорадка; синдром ЛГЧ.

 

Эндотипы ЛГЧ

 

В основе выделения эндотипов лежит классификация P. Gell и R. Coombs (1968), дополненная современными представлениями о патогенезе реакций лекарственной гиперчувствительности.

 

1. Первый тип иммунного ответа опосредован IgЕ-антителами, в основе патофизиологии которого лежит дегрануляция тучных клеток и базофилов. Клинические симптомы могут включать анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивницу и бронхоспазм, развитие которых происходит в течение 1–6 часов после последнего приема ЛС.

2. Во втором эндотипе участвуют IgG-антитела (реже IgM-), комплемент, патофизиологическая составляющая — антитело- и комплемент-зависимая цитотоксичность. Клиническими симптомами в этом случае являются цитопении, типичная хронология реакции — через 5–15 дней после начала приема ЛС.

3. Третий эндотип — участвуют IgМ- или IgG-антитела, комплемент, Fc-рецептор. Происходит отложение иммунных комплексов, присоединение к ним белков системы комплемента с последующей их активацией, что вызывает повреждение тканей и развитие сывороточной болезни, крапивницы, васкулита. Поражения возникают через 7–21 день после начала применения ЛС.

4. Четвертый эндотип разделен на несколько подтипов — IVа, IVb, IVс, IVd. Иммунный ответ опосредован, соответственно, T-хелперами (Тh) 1-го типа через продукцию интерферона гамма и возникновение моноцитарного воспаления либо Th2 через продукцию ИЛ-4, ИЛ-5 и эозинофильное воспаление; или цитотоксическими Т-лимфоцитами, выделяющими перфорин, гранзим В, гранулизин, трансмембранный белок Т-киллера — Fas-лиганд, действие которых вызывает апоптоз кератиноцитов; или Т-клетками, продуцирующими ИЛ-8 и приводящими к нейтрофильному воспалению. Что касается клинических симптомов, то при типе IVа наблюдается экзема; при IVb — макулопапулезная экзантема, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); при IVс — макулопапулезная экзантема, синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз; при типе IVd — острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). Реакции замедленного типа развиваются в сроки от 1 дня до 6 недель после начала приема ЛС.

 

Наиболее часто в клинической практике встречаются I и IV типы реакций гиперчувствительности на ЛС.

 

Cуществует также классификация эндотипов ЛГЧ, предложенная в 2006 году W. J. Pichler и соавт., — фармаколого-иммунная концепция p-i (см. рис. 1).

 

Рисунок. Эндотипы реакций лекарственной гиперчувствительности.

 

 

Согласно этой концепции, ЛС может напрямую связываться с молекулой HLA, прямо активируя Т-лимфоциты, и/или непосредственно с T-клеточным рецептором (ТСR). Эндотип чаще проявляется тяжелыми реакциями гиперчувствительности — острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), лекарственное поражение печени.

 

Для эндотипа псевдоаллергии характерны неспецифическое высвобождение медиаторов из тучных клеток или базофилов (опиаты, рентгеноконтрастные средства, ванкомицин). Происходит активация комплемента (протамин), активация кининовой системы (ингибиторы АПФ). Наблюдается влияние на обмен арахидоновой кислоты (аспирин, НПВС) с увеличением синтеза лейкотриенов; освобождение нейротрансмиттеров, возбуждение вегетативных рецепторов. Особенности реакций псевдоаллергии: дозозависимость, могут возникать при первом применении ЛС, характер реакций однотипный, не меняется с течением времени.

 

Основные признаки лекарственной аллергии

 

Аллергия возникает при назначении ЛС в низких дозах (дозозависимые реакции — это псевдоаллергия или p-i реакции). Для лекарственной аллергии характерно наличие периода сенсибилизации (минимум 5–7 дней, максимум 2–6 недель). Если реакция возникает после первой дозы, то это результат предшествующей скрытой сенсибилизации, или псевдоаллергии, или p-i реакции. Проявления ЛГЧ не схожи с фармакологическим действием ЛС и через 3–5 суток после его отмены симптомы становятся менее выраженными. Напротив, наблюдается усиление или воспроизведение симптомов при повторном применении ЛС.

 

Правильный диагноз реакций ЛГЧ является абсолютной предпосылкой для надлежащего лечения.

 

Дерматологические проявления ЛГЧ составляют 70 % случаев (см. фото 1, 2, 3).

 

Системные поражения (см. фото 4, 5, 6, 7) — поражения кожи и/или слизистых оболочек сочетаются с системными проявлениями — лихорадкой, артралгиями, лимфаденопатией, респираторными, абдоминальными симптомами и др. Часто наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лимфоцитоз, повышение мочевины, креатинина, трансаминаз, протеинурия.

 

 

Лабораторная диагностика ЛГЧ

 

Тесты in vitro рекомендуются перед проведением тестов in vivo в целях предотвращения десенсибилизации лейкоцитов, а также когда кожные тесты противопоказаны.

 

Для диагностики ЛГЧ в остром периоде используются:

 

• определение триптазы (исследование через 30–120 минут после появления симптомов, необходимы базовые уровни для сравнения);

• определение гистамина в сыворотке крови (через 15–60 минут после начала реакции); определение метаболитов гистамина в моче в течение 24 часов после реакции (требуется сравнение с базовыми уровнями);

• клеточный фенотипический анализ в биоптатах кожи (преобладают CD4+-клетки при макулопапулезных экзантемах, CD8+-клетки и естественные киллеры при буллезных дерматитах).

 

Уровень рекомендаций для всех перечисленных тестов — В.

 

Что касается методов определения медиаторов эффекторных клеток (триптаза, гистамин и его метаболиты), то они не позволяют выявить причинно-значимое ЛС. Нормальный уровень триптазы и гистамина не исключает анафилаксию. Уровень триптазы может также повышаться при инфаркте миокарда, травме, эмболии околоплодными водами, синдроме внезапной смерти младенцев и других состояниях.

 

По завершении острого периода ЛГЧ (не ранее чем через 4–8 недель после реакции) проводят тесты in vitro, выбор которых определяют в соответствии с клиническими проявлениями и предполагаемым эндотипом.

 

Диагностика ЛГЧ вне острого периода

 

При предполагаемых I–III типах реакции используются:

 

• определение IgE-антител (уровень рекомендаций — В), временной интервал от реакции до исследования имеет решающее значение для чувствительности теста (оптимально через 4–8 недель);

• тест высвобождения гистамина из базофилов (прямой и непрямой базофильный тесты Шелли); определение уровня цистеиновых лейкотриенов (уровень рекомендаций — С), стабильность высвобождения медиаторов in vitro может повлиять на результаты;

• тест активации базофилов — выявление CD63 и CD203c (уровень рекомендаций — В), утвержден для бета-лактамов, миорелаксантов, фторхинолонов; проводить не позже, чем через 3 года после перенесенной реакции;

• определение аллерген-специфических IgG и IgM при аллергических реакциях II типа, проба Кумбса;

• определение содержания комплемента и его компонентов при  иммунокомплексных реакциях III типа.

 

Для диагностики ЛГЧ IV типа:

 

• тест трансформации Т-лимфоцитов (уровень рекомендаций — С); чувствительность снижается при тяжелых кожных реакциях, проводить не позднее чем 2–3 года после перенесенной реакции;

• тест на клеточные маркеры и цитокины (уровень рекомендаций — С); рекомендовано проанализировать несколько эффекторных клеток, определить уровень экспрессии молекул активации — CD69, CD25, CD71, CD40L, интерферона-γ, ИЛ-5, ИЛ-2, ИЛ-13, ИЛ-8;

• генетическое тестирование — выявление ассоциации HLA-I класса (HLA-B*5701; HLA-B*5801; HLA-B*1502; HLA-A*3101) с ЛГЧ на абакавир, карбамазепин, фенитоин, аллопуринол у определенных этнических групп.

 

И, наконец, для определения неаллергической гиперчувствительности (псевдоаллергии) к НПВС используют тесты определения уровня цистеиниловых лейкотриенов и 15-HЕTЕ — метаболитов арахидоновой кислоты, а также тест активации базофилов E (уровень рекомендаций — С).

 

В Беларуси в настоящее время выполняются следующие тесты in vitro:

 

• тест активации базофилов (рег. № 093-1117);

• реакция аллерген-специфического повреждения лейкоцитов (рег. № 047-0508);

• реакция выброса миелопероксидазы (рег. № 122-1103);

• определение специфического IgE;

• определение циркулирующих иммунных комплексов, содержания комплемента и его компонентов.

 

В качестве перспективных методов диагностики следует рассматривать определение уровня триптазы, тест торможения миграции лейкоцитов, тест трансформации лимфоцитов, определение цитокинов, генетическое исследование.

 

Следует помнить, что тесты in vitro обычно показывают высокую чувствительность, но низкую специфичность. При трудностях в выявлении виновного ЛС проводят тесты in vivo.

 

Провокационные тесты in vivo с ЛС

 

Показанием для проведения кожных тестов с ЛС являются данные анамнеза, указывающие на предшествующую реакцию ЛГЧ, и отсутствие эффективного структурно неродственного альтернативного ЛС.

 

СХЕМА ПРОВЕДЕНИЯ ПРОВОКАЦИОННЫХ ПРОБ С ЛС

 

 

* Вводится внутрикожно с интервалом 15 минут. [Цит. по: Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана, 2000.]

 

Кожные пробы не показаны, когда: симптоматика и/или хронология нехарактерны для ЛГЧ; ЛС принимается с тех пор без реакции или реакция наблюдается без приема ЛС; маловероятно, что ЛС понадобится пациенту, так как существует несколько структурно несвязанных альтернативных ЛС. Пробы не ставятся с ЛС, на которые ранее были шоковые реакции, другие тяжелые системные поражения.

 

Кожные тесты противопоказаны при неконтролируемых и/или тяжелых реакциях: синдром Лайелла, синдром Стивенса — Джонсона, васкулит, DRESS, AGEP; системные реакции с любым поражением внутренних органов; если имеется тяжелое сопутствующее заболевание или беременность (за исключением случаев, когда лекарство необходимо для лечения). Абсолютных возрастных ограничений для постановки кожных проб с ЛС нет.

 

Тесты на пациенте проводятся специально обученным персоналом в кабинетах, оборудованных средствами оказания экстренной реанимации. Обязательно информированное согласие пациента!

 

Немедленный тип реакции и гиперчувствительность замедленного типа требуют выбора разных кожных тестов. Для немедленных реакций это могут быть прик-тесты, скарификационные тесты, внутрикожные. Для гиперчувствительности замедленного типа — тесты внутрикожные, но с поздним прочтением, а также пластырные. Однако для большинства ЛС кожные тесты не стандартизированы.

 

Важно помнить, что положительный результат указывает на чувствительность к ЛС, но не подтверждает достоверно причинно-следственную связь. Отрицательный результат теста не исключает возникновения Реакции при применении ЛС. В сомнительных случаях перед введением ЛС необходимо провести провокационный тест (подъязычный, провокационную пробу).

 

Подъязычный тест с аллергеном — золотой стандарт для установления или исключения диагноза ЛГЧ. После проведения теста необходимо обеспечить динамическое наблюдение за пациентом в течение суток. В некоторых ситуациях тест может быть ложноотрицательным, например, если отсутствуют кофакторы (вирусные, бактериальные инфекции, физическая нагрузка) или используется низкая доза ЛС. Ложноположительный тест наблюдается на фоне нестойкой ремиссии аллергических заболеваний, вследствие фобических реакций.

 

Профилактика ЛГЧ (компетенции врача-специалиста):

 

• маркировка медицинской документации пациента;

• формирование индивидуальной аптечки пациента для оказания неотложной помощи при тяжелых реакциях на ЛС;

• предоставление пациенту ориентировочного списка ЛС, которых следует избегать, и списка альтернативных ЛС.

 

Профилактика ЛГЧ (компетенции врача-аллерголога-иммунолога):

 

• идентификация причинно-значимых лекарств (тесты in vitro, in vivo) с целью профилактики повторных реакций;

• проведение десенсибилизации — индукция временной толерантности к ЛС при невозможности его замены (есть протоколы для бета-лактамных антибиотиков, ванкомицина, аспирина, йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ, химиотерапевтических ЛС);

• проведение премедикации при псевдоаллергии.

 

Документов, которые регламентируют деятельность аллергологов и иммунологов по диагностике и профилактике ЛГЧ, немного. Это постановление Минздрава «Об утверждении Инструкции о порядке предоставления информации о выявленных нежелательных реакциях на лекарственные средства и признании утратившими силу некоторых постановлений Министерства здравоохранения Республики Беларусь» (в редакции от 23.10.2020); клинический протокол «Экстренная медицинская помощь пациентам с анафилаксией» (постановление Минздрава от 01.06.2017 № 50) и клинический протокол «Оказание медицинской помощи пациентам в критических для жизни состояниях» (постановление Минздрава от 23.08.2021 № 99).

 

Мы нуждаемся в новых документах, адаптированных к национальным условиям, в которых методология диагностики и ведения пациентов с ЛГЧ будет стандартизирована. Полезным будет и сотрудничество с национальными и международными сообществами по вопросам ЛГЧ.