Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Нейроинвазия и нейротропизм являются общей чертой коронавирусов человека. Установлено, что вирус SARS-CoV-2 способен проникать в центральную нервную систему (ЦНС) посредством нейрональной диссеминации, при которой вирус сначала инфицирует периферические нейроны, а оттуда, используя механизм клетки-хозяина, инфицирует нейроны ЦНС. Данный факт подтверждает нарушение обоняния у пациентов с COVID-19. Кроме того, известен и гематогенный путь распространения коронавирусов в ЦНС.

 

Нейротропность и нейровирулентность SARS-CоV-2

 

Мих. СелицкийМихаил Селицкий, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии БелМАПО, кандидат мед. наук. В настоящее время все больше данных свидетельствует о том, что SARS-CоV-2 является как нейротропным, так и нейровирулентным. Вирус проникает в ЦНС вскоре после заражения и обнаруживается в спинномозговой жидкости и ткани головного мозга.

 

После преодоления гематоэнцефалического барьера вирус может размножаться в микроглии и нейронах с последующим повреждением гематоэнцефалического барьера, что приводит к воспалительному каскаду. Экспрессия рецептора ACE2 в нейронах и эндотелиальных клетках подчеркивает нейроинвазивный потенциал вируса. При этом дифференцированный иммунный ответ может определять последующие альтернативные иммуноопосредованные неврологические осложнения.

 

Представляют интерес данные исследований, проведенных с использованием вируса гепатита мыши (РНК-вирус с оболочкой, который принадлежит к семейству Coronaviridae). Этот вирус вызывает иммунные нарушения, приводящие к хронизации инфекции ЦНС и прогрессирующей демиелинизации в мозге, что является отличительной чертой рассеянного склероза (РС). Поскольку SARS-CoV-2 принадлежит к тому же семейству, он также может быть ответственным за демиелинизацию в мозге и приводить к состояниям, подобным тем, которые отмечаются у пациентов с РС.

 

Важно помнить, что пациенты с РС лечатся кортикостероидами, что приводит к иммуносупрессии и обусловливает высокий риск протекания COVID-19 в тяжелой форме. Современные научные публикации подтверждают результаты предыдущих исследований о том, что пациенты с РС имеют более высокий риск нейроинвазии HCoV.

 

Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) также может ухудшаться состояние после перенесенных системных инфекционных заболеваний. Клинические проявления инфекционных осложнений при БП могут проявляться от легкого обострения заболевания до акинетического криза. Механизмы, лежащие в основе ухудшения клинических симптомов БП, включают: изменение фармакодинамики дофаминергических лекарств, измененный метаболизм дофамина в мозге, периферические воспалительные процессы, циркулирующие токсины и цитокины. Таким образом, пациенты с БП должны тщательно наблюдаться на предмет ухудшения моторики в течение периода активной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и далее в период реконвалесценции.

 

Заслуживают внимания симптомы COVID-19 в виде нарушения обоняния и вкуса, т. к. это характерные продромальные немоторные проявления БП, которые могут появляться за несколько лет до возникновения двигательных симптомов заболевания. Появляются научные работы, авторы которых прогнозируют связь COVID-19 c последующим развитием симптомов паркинсонизма.

 

В последние годы была описана тесная связь между микробиотой кишечника, нейровоспалением и заболеваниями ЦНС. Известно, что SARS-CoV-2 инфицирует клетки слизистой оболочки кишечника, вызывая воспаление и дисбиоз кишечника. Это может привести к кратковременным и долгосрочным изменениям в микробиоте, которые могут способствовать нейровоспалению и нейродегенерации.

 

В поисках алгоритмов

 

Все чаще к нам обращаются пациенты с теми или иными неврологическими жалобами после COVID-19. Наблюдаемые клинические симптомы и данные инструментальных исследований (МРТ, ЭНМГ) свидетельствуют о том, что страдает не только ЦНС, но и периферическая нервная система.

 

Совместно с коллегами с кафедры инфекционных болезней БГМУ, из лаборатории иммунологии и клеточной биотехнологии РНПЦ эпидемиологии и микробиологии, биохимической группы НИЛ БелМАПО, РКМЦ Управления делами Президента мы изучаем механизмы возникновения неврологических осложнений, оцениваем особенности клинической картины и структурных изменений центральной и периферической нервной системы.

 

Данная работа выполняется в рамках финансируемой государством научно-исследовательской работы на тему «Разработать алгоритм прогнозирования течения неврологических заболеваний (рассеянный склероз, воспалительные полиневропатии, болезнь Паркинсона) у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию (COVID-19)».

 

Иммуно-опосредованный механизм поражения нервной системы

 

Далеко не всегда симптомы поражения нервной системы появляются на фоне или сразу же после перенесенного COVID-19.
Многие пациенты отмечают возникновение жалоб только через несколько недель после выздоровления, что наталкивает на мысль об иммуноопосредованном механизме развития этих нарушений. Иными словами, коронавирус запускает поломку иммунитета, в результате которой вырабатываются аутоантитела против нервной системы.

 

Болезнь Паркинсона

 

На сегодняшний день считается, что БП — это хроническое нейродегенеративное заболевание с неустановленной этиологией. Однако в последнее время появляется множество научных публикаций, которые подтверждают наличие нейровоспалительного компонента в патогенезе этого заболевания.

 

На практике мы видим, что многие пациенты с БП, которые перенесли COVID-19, стали чувствовать себя хуже. При обращениях в медицинские учреждения у них объективно подтверждается нарастание неврологических симптомов, что требует коррекции дозы противопаркинсонических препаратов. И не всегда есть взаимосвязь с тяжестью и длительностью перенесенной инфекции. Кроме того, мы стали выявлять пациентов, у которых симптомы БП после COVID-19 появились впервые.

 

Клинический случай

 

Пациентка (63 года) через 3 недели после COVID-19 стала отмечать появление неловкости и дрожания в левой руке. На амбулаторном приеме неврологом 5-й ГКБ Минска были выявлены характерные для БП симптомы: тремор покоя, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, замедление движений. Все симптомы наблюдались на одной половине тела (гемипаркинсонизм), что наиболее типично именно для БП. Следует отметить, что пациентка перенесла COVID-19 в легкой форме. При назначении прамипексола симптомы заболевания значительно уменьшились.

 

Рассеянный склероз

 

Относится к группе аутоиммунных заболеваний нервной системы. Это хроническое прогрессирующее заболевание, причины которого до сих пор не известны. Еще до начала коронавирусной пандемии на кафедре неврологии и нейрохирургии БелМАПО длительное время наблюдались более 150 пациентов с РС. После того как некоторые из них переболели COVID-19, мы заметили, что у этих пациентов стали отмечаться обострения заболевания даже в стадии длительной ремиссии на фоне приема препаратов группы ПИТРС (препараты, изменяющие течение рассеянного склероза).

 

У пациентов с рецидивно-ремиттирующим типом течения РС обострения проявлялись преимущественно появлением новой очаговой неврологической симптоматики в виде ретробульбарных невритов, усилением или возникновением слабости в конечностях (парезов), а также сенсорными нарушениями. После патогенетического лечения (во всех случаях метилпреднизолон) средний балл EDSS восстановился, что свидетельствует о хорошем терапевтическом эффекте применения ГКС при обострениях РС, ассоциированных с COVID-19. У пациентов со вторично прогрессирующим типом течения РС ухудшение самочувствия выражалось преимущественно в виде нарушения функции ходьбы и нарастания пирамидной симптоматики. На фоне проведенного лечения (метилпреднизолон) восстановление неврологической симптоматики было частичным.

 

Полученные результаты свидетельствуют о возможном влиянии SARS-CoV-2 на течение РС в виде провоцирования обострений при рецидивно-ремиттирующем типе течения или прогрессирования заболевания при вторично прогрессирующем типе течения.

 

МРТ головного мозга клин. случайРисунок 1. МРТ головного мозга с контрастированием  гадолинием пациентки с РС (режим Т1; стрелками указаны очаги, накапливающие контраст).Клинический случай

 

Пациентка (26 лет) болеет РС в течение 5 лет. Последние два года отмечалась стойкая ремиссия. Тип течения РС —  рецидивно-ремиттирующий. В мае 2020 года перенесла COVID-19 в легкой форме. Через 2 недели после выздоровления появилось онемение левой руки и грудной клетки. При выполнении МРТ головного мозга (см. рис. 1) и шейного отдела позвоночника с контрастированием выявлены множественные очаги демиелинизации, накапливающие контраст, в количестве 15 штук. Из них 13 очагов располагались в головном мозге (как супратенториально, так и инфратенториально) и 2 очага — в спинном. Назначен метилпреднизолон 1 000 мг № 5, после чего неврологическая симптоматика обострения регрессировала.

 

Воспалительные полиневропатии

 

Среди воспалительных полиневропатий наиболее часто встречаются синдром Гийена — Барре (СГБ) и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП). В структуру СГБ входят следующие формы: острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ОВДП) — >85 % случаев, острая моторная аксональная невропатия (ОМАН) — 3 %, острая моторно-сенсорная аксональная невропатия (ОМСАН) — <1 %, синдром Миллера — Фишера — 5 %, острая пандизавтономия — 1 %, острая краниальная полиневропатия — 1 %.

 

Исследователи из разных стран опубликовали описание множества случаев СГБ, ассоциированного с COVID-19. Нами проанализировано более 20 научных публикаций, где было описано 26 случаев СГБ. Из них только в 15 случаях СГБ протекал в типичной форме — ОВДП (58 %). В остальных случаях клиническая и/или электрофизиологическая картина заболевания была атипична.

 

Учитывая, что SARS-CoV-2 является провоцирующим фактором риска развития СГБ, предполагалось, что количество случаев резко возрастет, но это предположение не подтвердилось. По последним данным, опубликованным испанскими исследователями в январе 2021 года, было показано, что заболеваемость СГБ существенно не увеличилась, а частота развития СГБ на фоне COVID-19 составила 1 случай на 63 762 пациента. В то время как частота развития СГБ на фоне Campylobacter jejuni составляет 1 случай СГБ на 1 000 заболевших, а на фоне инфицирования вирусом Зика — 1 случай СГБ на 4 000 заболевших.

 

Анализ случаев СГБ, ассоциированного с COVID-19, проведенный нами, также показал определенные особенности клинической и электрофизиологической картины заболевания. В 5-й ГКБ Минска мы наблюдали 6 случаев СГБ. В 4 из них был выставлен диагноз ОВДП, в 2 — ОМСАН. Пациенты получали внутривенный иммуноглобулин человека нормальный в дозировке 0,4 г/кг № 5.

 

Обратил на себя внимание факт быстрого регресса симптоматики при атипичной аксональной форме СГБ. Это не является характерным, т. к. поражение аксона периферического нерва вызывает стойкие неврологические нарушения с частым резидуальным дефицитом. Мы предполагаем, что у этих пациентов не было истинной аксонопатии, а снижение М-ответа (электрофизиологический признак поражения аксона) было обусловлено снижением возбудимости периферических нервов на момент выполнения ЭНМГ.

 

Клинический случай № 1

 

Пациентка (53 года) поступила в 5-ю ГКБ Минска с жалобами на боль в мышцах конечностей и пояснице, слабость, жжение и онемение в кистях и стопах в течение 7 дней. До этого в течение 2 недель лечилась амбулаторно от COVID-19. Исследование ЦСЖ: бесцветная, прозрачная, белок 0,64, глюкоза 3,19, цитоз 3 (100 % лимфоциты). При выполнении стимуляционной ЭНМГ было выявлено легкое поражение сенсорных волокон нервов верхних и нижних конечностей демиелинизирующего характера.

 

Выставлен диагноз: синдром Гийена — Барре (ОВДП) с тетрапарезом (выраженным нижним парапарезом, легким верхним дистальным парапарезом), diplegia facialis (грубой степени слева, умеренной степени справа), выраженным нейропатическим болевым синдромом, выраженными сенсорными нарушениями в нижних конечностях. Получала ВВИГ в стандартной дозе и симптоматическое лечение. На момент выписки состояние с положительной динамикой. Увеличилась сила в верхних и нижних конечностях. Уменьшился нейропатический болевой синдром.

 

Интерес данного случая обусловлен тем, что при наличии выраженного неврологического дефицита (тетрапарез, поражение черепных нервов, сенсорные нарушения) у пациентки при выполнении ЭНМГ были выявлены лишь легкие признаки нарушения проведения по сенсорным волокнам, т. е. отмечалась очевидная диссоциация между клиническими и электрофизиологическими проявлениями заболевания. И действительно, по международным данным на ранних сроках СГБ ЭНМГ-исследование может оказаться абсолютно нормальным, поэтому для своевременной постановки диагноза нужно опираться в первую очередь на клинические проявления заболевания.

 

Клинический случай № 2

 

Пациент (40 лет) заболел остро, поднялась температура тела до 38 °С, лечился амбулаторно. Через 8 дней в связи с ухудшением самочувствия обратился за медицинской помощью
в 4-ю ГКБ Минска, был госпитализирован в пульмонологическое отделение с диагнозом «коронавирусная инфекция». На 7-е сутки пребывания в стационаре появилась прогрессирующая слабость в правой руке и ноге. Пациент переведен в 5-ю ГКБ с диагнозом «инфаркт мозга в левом КБА». В дальнейшем слабость распространилась и на левые конечности, после дообследования диагноз изменен на «ОВДП с тетрапарезом (легким проксимальным, выраженным дистальным парезом в правой руке, умеренным дистальным в левой руке, выраженным дистальным и проксимальным в ногах)». При выполнении ЭНМГ выявлены признаки полиневритического поражения верхних и нижних конечностей демиелинизирующего характера. Анализ ЦСЖ: бесцветная, прозрачная, белок 0,58, глюкоза 4,4, цитоз 22 (лимфоциты 80 %). Пациент получал ВВИГ (биовен) в стандартной дозе. Состояние с выраженной положительной динамикой.

 

В большинстве случаев СГБ начинается относительно симметрично с нижних конечностей и в последующем имеет восходящий характер. В данном случае у пациента наблюдался инсультоподобный дебют (в виде гемипареза), что привело к неверной интерпретации симптомов заболевания.

 

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия

 

Аутоиммунное заболевание, развивающееся за период более 8 недель, характеризующееся преимущественно симметричной дистальной и реже проксимальной слабостью конечностей, сенсорными нарушениями и арефлексией. Основным клиническим отличием от СГБ является скорость и длительность прогрессирования симптомов заболевания. Для ХВДП характерно медленное, постепенное прогрессирование. Дебют чаще начинается с чувствительных нарушений, только потом присоединяются двигательные. Публикаций, посвященных ХВДП и COVID-19, очень мало. Нам удалось найти только две статьи по данной тематике. В одной из них описывался случай дебюта ХВДП после перенесенной коронавирусной инфекции, а в другой — рецидив ХВДП на фоне COVID-19. Однако мы располагаем и своим клиническим опытом.

 

Клинический случай № 1

 

Пациентка (40 лет) переболела COVID-19 в январе 2021 года. В начале февраля появились боли, постепенно стала нарастать слабость в ногах. При ЭНМГ-исследовании выявлено полиневритическое поражение нервов нижних конечностей смешанного характера. В апреле обратилась на кафедру неврологии и нейрохирургии БелМАПО.

 

На момент осмотра у пациентки отмечался умеренный периферический нижний парапарез. Передвигалась с помощью трости. Выставлен предварительный диагноз: ХВДП. После дообследования в неврологическом стационаре по месту жительства диагноз подтвержден. Пациентке назначены ГКС длительным курсом. На данный момент отмечается положительная динамика в неврологическом статусе.

 

Клинический случай № 2

 

Пациент (52 года) болен ХВДП в течение 4 лет. Заболевание имело медленно прогрессирующий ступенеобразный характер, у пациента объективно отмечался умеренный преимущественно дистальный нижний парапарез. В ноябре-декабре 2020 года перенес COVID-19, после чего стал отмечать постепенно увеличивающиеся слабость и онемение в кистях. При выполнении ЭНМГ (см. рис. 2 и рис. 3) у пациента отмечена отрицательная динамика. Было выявлено изменение проведения не только по нервам нижних конечностей, но и верхних.

 

Общ. данные ЭМГ клин. случайРисунок 2. ЭНМГ-показатели пациента с ХВДП.

 

Типичные изменения М ответаРисунок 3. Типичные изменения М-ответа при демиелинизации периферического нерва (полифазия, увеличение длительности, частичные блоки проведения).

 

Выставлен диагноз: ХВДП, рецидивирующее течение с тетрапарезом: плегией в стопах, умеренным дистальным верхним парапарезом. Стабилизировать состояние пациента удалось только назначением комбинированной терапии (метилпреднизолон + азатиоприн).

 

В результате анализа международных публикаций и собственного клинического опыта можно сделать вывод о том, что SARS-CoV-2 выступает не только триггером прогрессирования ХВДП, но и причиной дебюта аутоиммунной полиневропатии.

 

Пост-COVID-19 полиневропатия

 

На сегодняшний день в нашей базе данных уже 12 пациентов, у которых развилась полиневропатия после перенесенного COVID-19. Эти пациенты не соответствуют критериям ХВДП или СГБ. У них было отмечено вовлечение в патологический процесс как моторных, так и сенсорных волокон периферических нервов. В 2 случаях это была изолированная сенсорная полиневропатия, в одном — изолированная моторная полиневропатия, в 9 случаях — сенсомоторная полиневропатия. По данным ЭНМГ имелись признаки как аксонального, так и демиелинизирующего характера повреждения. В случаях наличия у пациентов двигательного дефицита назначалось патогенетическое лечение в виде ГКС. В 5 из 7 случаев был получен существенный терапевтический эффект, что может свидетельствовать о наличии иммунных механизмов в патогенезе заболевания.

 

Мы ставим вопрос о возможном выделении новой нозологической единицы: «полиневропатия, ассоциированная с COVID-19» или «COVID-19-ассоциированная полиневропатия».

 

Интерес представляют случаи, когда на фоне COVID-19 происходит вовлечение в патологический процесс как ЦНС, так и ПНС. В одной из публикаций английских исследователей (Ross W. Paterson et al.) сообщается о клиническом случае поражения головного мозга с вовлечением корешков и ганглиев ПНС. Изменения в нервной системе были выявлены с помощью МРТ (см. рис 4).

 

МРТ нервнРисунок 4. МРТ-сканы пациента с одновременным вовлечением ЦНС и ПНС. H (Т1+Gd) — накопление контраста корешками пояснично-крестцового нерва (длинные стрелки) и ганглиями нервных корешков (короткие стрелки); L (STIR) — гиперинтенсивность правого плечевого сплетения; I, J, M, N (Т2) — мультифокальное поражение белого вещества; O (SWI) и К — микрокровоизлияния (стрелки).

 

Клинический случай

 

Пациентка (59 лет) в конце октября — начале ноября 2020 года перенесла COVID-19 в легкой форме. После двухнедельного амбулаторного лечения вышла на работу, а через несколько дней появилась острая неврологическая симптоматика. Пациентка стала жаловаться на слабость в ногах, чувство онемения ниже пояса. Госпитализирована в РНПЦ неврологии и нейрохирургии, была обследована. ЭНМГ: признаки умеренного поражения нервов нижних конечностей аксонального характера. МРТ головного мозга, шейного, грудного, пояснично-крестцового отделов позвоночника: клинически значимых изменений не выявлено. Анализ ЦСЖ: бесцветная, прозрачная, белок 0,52, глюкоза 3,63, цитоз 6/3.

 

Учитывая клиническую картину (симптомы поражения спинного мозга (проводниковый тип нарушения чувствительности, НФТО по центральному типу) и симптомы поражения ПНС (полиневритический синдром)) и данные ЭНМГ, выставлен диагноз: острая миелополирадикулоневропатия, вероятно ассоциированная с COVID-19, с нижним парапарезом (выраженным проксимальным, умеренным дистальным), НФТО. Назначен метилпреднизолон по альтернирующей схеме. Через 2 месяца после выписки из стационара пациентка обратилась для консультации на кафедру неврологии и нейрохирургии БелМАПО. Объективно отмечена существенная положительная динамика: регрессировали сенсорные нарушения, значительно увеличилась сила в ногах (легкий парез левой ноги).

 

Заключение

 

Изучение последствий перенесенного COVID-19 является наиболее актуальным научным направлением во всем мире. Тема постковидных нарушений сегодня лидирует по количеству международных публикаций. Но до сих пор не известно, почему развиваются острые и отсроченные осложнения со стороны нервной системы.

 

Учитывая высокую распространенность неврологических заболеваний в популяции и зачастую их хроническое прогрессирующее течение, изучение неврологических осложнений COVID-19 будет способствовать повышению качества жизни пациентов неврологического профиля.

 


Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».