Первичные иммунодефициты (ПИД), или врожденные ошибки иммунитета, — это гетерогенная группа заболеваний, в основе которых лежат генетически обусловленные дефекты одного или нескольких компонентов иммунной системы. Основным клиническим проявлением ПИД является повышенная восприимчивость к инфекционным агентам (бактериям, вирусам, грибам и простейшим), что приводит к рецидивирующим, тяжелым или хроническим инфекциям, потенциально опасным для жизни.
Пациенты из группы ПИД имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний, в частности лимфомы, а также широкий спектр иммунопатологических состояний, включая аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и хронические воспалительные процессы.
Александра КупчинскаяСогласно данным республиканского регистра ПИД, в стране общая распространенность ПИД в популяции оценивается как 1 случай на 10 000 человек.
Для некоторых групп ПИД несвоевременная диагностика может привести к летальному исходу. К таким заболеваниям относятся гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы.
Клиническая картина
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это жизнеугрожающее гипервоспалительное состояние, характеризующееся длительной лихорадкой, гепатоспленомегалией, цитопенией, гипертриглицеридемией и гипофибриногенемией. У пациентов отмечается токсический гепатит, коагулопатия, печеночная и/или почечная недостаточность, поражение центральной нервной системы. Патогенез ГЛГ основан на молекулярных дефектах в генах, ответственных за клеточную цитотоксичность естественных киллерных клеток (врожденный иммунитет) и цитотоксических Т-клеток (адаптивный иммунитет) во время иммунного ответа.
Частота встречаемости ГЛГ составляет 1 на 50 000–100 000 новорожденных, однако его распространенность географически крайне неравномерна.
В регионах с высоким уровнем близкородственных браков частота может быть выше из-за аутосомно-рецессивного типа наследования большинства форм. В местностях с генетически изолированными популяциями (например, в отдельных регионах Японии, Скандинавии) действует эффект основателя (founder effect). В Швеции частота встречаемости ГЛГ 1,8 на 100 000 новорожденных за счет мутации основателя в гене UNC13D. Таким образом, при оценке риска и организации медицинской помощи важно учитывать не только общие цифры, но и этническое происхождение и семейный анамнез пациента.
В клинической практике выделяют первичные и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Первичные ГЛГ обусловлены моногенными наследственными дефектами и чаще всего манифестируют и диагностируются в возрасте до 2-х лет. Нужно упомянуть варианты генов, ассоциированных с первичными гемофагоцитарными лимфогистиоцитозами (PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2), а также новые гены (FAAP24 (HIEI, 2017), SLC7A7 (HIEI, 2019) и RHOG (HIEI, 2022)) и связанные с ними синдромы с гипопигментацией (LYST, RAB27A, AP3B1, AP3D1, CEBPE). В большинстве своем данная группа заболеваний имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
Вторичные ГЛГ встречаются как в детском возрасте, так и во взрослом. Развиваются на фоне тяжелых инфекций (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирусы герпеса 6, 8-го типов, парвовирус В19, легионеллы, грибковые и протозойные инфекции), онкологических заболеваний (особенно Т- и NK-клеточные лимфомы, В-клеточные лимфомы, острый лейкоз), иммунодефицитных состояний и длительного лечения иммуносупрессивными препаратами. Вторичный ГЛГ — частый спутник при неконтролируемых инфекциях, вызванных вирусом Эпштейна — Бар (ВЭБ-инфекции). Как правило, ВЭБ-инфекции протекают бессимптомно и/или без осложнений. Но у людей с генетическими нарушениями в иммунной регуляции они могут привести к летальному исходу вследствие неконтролируемого гипервоспаления, а также к развитию злокачественных образований. В классификации ПИД эти дефекты иммунной системы выделяют в отдельную группу «Восприимчивость к ВЭБ и лимфопролиферативным состояниям», у пациентов которой часто развивается ГЛГ (XIAP, SH2D1A, CD27 и др.).
Диагностика
Диагностика первичного и вторичного ГЛГ основывается на ряде клинических признаков и лабораторных данных. Для постановки диагноза необходимо наличие как минимум 5 из 8 критериев, представленных ниже, и/или верифицированный молекулярно-генетический диагноз, связанный с ГЛГ:
1. Лихорадка.
2. Спленомегалия.
3. Цитопении (минимум 2 из 3 линий):
- гемоглобин <90 г/л;
- тромбоциты <100×109/л;
- нейтрофилы <1,0×109/л.
4. Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия:
- триглицериды ≥3,0 ммоль/л (≥265 мг/дл);
- фибриноген ≤1,5 г/л.
5. Гемофагоцитоз. Обнаружение фагоцитирующих макрофагов в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах или ЦНС. Отсутствие их не исключает диагноз.
6. Снижение активности NK-клеток (в РНПЦ ДОГИ выполняется оценка уровня экспрессии СD107а-высокогликозилированного мембранного белка, локализованного преимущественно в мембранах лизосом; оценка уровня экспрессии внутриклеточного белка перфорина).
7. Гиперферритинемия (ферритин ≥500 мкг/л).
8. Повышенный уровень sCD25 (растворимого рецептора IL-2): уровень sCD25 (растворимая форма CD25/альфа-цепи рецептора IL-2) ≥2 400 Ед/мл (или выше референтных значений лаборатории).
В РНПЦ ДОГИ на базе лаборатории иммунологических исследований научного отдела проводятся функциональные тесты по исследованию NK-клеток. Эти тесты позволяют выявить дефекты на поздних этапах цитотоксичности, которые могут быть вызваны мутациями в генах, контролирующих слияние гранул с мембраной (например, UNC13D, STX11, STXBP2) или дефекты в системе «перфорин — гранзим» (ген PRF1).
Ключевыми задачами дифференциальной диагностики являются:
1. Разграничение ГЛГ с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину.
2. Определение этиологического варианта синдрома (первичный/семейный или вторичный).
3. Идентификация триггерного фактора при вторичных формах.
Дифференциальная диагностика с сепсисом
Наиболее сложной и частой является дифференциация ГЛГ с сепсисом. Оба состояния характеризуются фебрильной лихорадкой, цитопенией, полиорганной дисфункцией, коагулопатией и высоким уровнем ферритина как острофазового белка. Критическими отличительными признаками служат показатели, отражающие специфическую иммунную дисрегуляцию при ГЛГ. Для сепсиса, в отличие от ГЛГ, не характерны выраженная гипертриглицеридемия и гипофибриногенемия, а уровень sCD25 редко достигает экстремально высоких значений. Активность NK-клеток при септическом шоке обычно сохранена или модулирована, но не отсутствует полностью, как при многих первичных формах ГЛГ. Кроме того, положительный ответ на антибактериальную терапию и выявление четкого инфекционного очага скорее свидетельствуют в пользу сепсиса.
Лейкоз может имитировать ГЛГ за счет цитопении, гепатоспленомегалии, лихорадки и даже реактивного гемофагоцитоза в костном мозге.
Решающим диагностическим методом является морфологическое и иммунофенотипическое исследование костного мозга с определением процента бластных клеток. Доля бластов более 20 % подтверждает диагноз острого лейкоза.
При лимфомах необходимо гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптата пораженного лимфатического узла. Важно отметить, что лимфопролиферативные заболевания сами по себе являются частыми триггерами вторичного ГЛГ, поэтому диагностический поиск должен быть направлен на выявление обеих патологий. Дифференциальную диагностику также проводят с системными аутоиммунными заболеваниями, метаболическими болезнями и наследственными аутовоспалительными синдромами.
В рамках дифференциальной диагностики необходима особая настороженность в отношении пациентов мужского пола с тяжелыми формами инфекции, ассоциированной с вирусом Эпштейна — Барр. Данная клиническая картина служит прямым показанием для исключения Х-сцепленных лимфопролиферативных заболеваний, обусловленных мутациями в генах SH2D1A и XIAP (BIRC4).
Лечение
Основными методами лечения ГЛГ являются иммуносупрессивные и химиотерапевтические препараты согласно HLH-2004 протоколу, а также биологические препараты, направленные на подавление цитокинового шторма и устранение активированных Т-клеток и макрофагов. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) играет ключевую и единственную радикальную роль в лечении генетически детерминированного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.
При отсутствии своевременной диагностики и незамедлительной терапии ГЛГ имеет крайне высокую степень летальности.
Случаи из практики
Клинический случай 1
Девочка, 2 года. Второй ребенок в семье от 4-й беременности. В анамнезе матери — анемия в период беременности, ротавирусная инфекция.
Девочка поступила в медицинское учреждение в возрасте 1,5 месяца с анемией и тромбоцитопенией, печеночной гиперферментемией, коагулопатией. Переведена в реанимационное отделение в связи с нарастанием явлений печеночной недостаточности, прогрессированием панцитопении, гепатоспленомегалии. Пациентке неоднократно выполнялись гемотрансфузии. ПЦР-диагностика на вирусы ЦМВ, ВЭБ, ВПГ1/2, парвовирус дала отрицательный результат.
В ходе диагностики были исключены наследственные болезни обмена веществ, ребенок перенаправлен в РНПЦ ДОГИ для исключения онкогематологической патологии. Выявлено значительное повышение АСТ, АЛТ, ЛДГ, уровня триглицеридов до 4,63 ммоль/л, ферритина до 3 668 нг/л, снижение фибриногена до 1,38 г/л. В ОАК трехростковая панцитопения.
С целью исключения тяжелого комбинированного иммунодефицита было проведено иммунологическое исследование, а также определение содержания TREC/KREC — данных в пользу тяжелого комбинированного иммунодефицита не выявлено.
На основании данных биопсии костного мозга диагноз острого лейкоза исключен, однако в миелограмме обнаружены фагоцитирующие макрофаги — один из главных критериев гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Таким образом пациентка набирала 5 из 8 пунктов согласно описанным выше критериям диагностики.
В лаборатории иммунологических исследований были выполнены функциональные тесты, определяющие активность NK клеток: уровень экспрессии СD107a отсутствовал, что указывало на нарушения экзоцитоза цитолитических гранул NK-клетками.
Пациентке выполнено панельное секвенирование генов ПИД, выявлено два патогенных варианта в гене UNC13D (гетерозиготный компаунд). Лечение проводилось согласно протоколу HLH-2004, в 11 месяцев была выполнена успешная ТГСК.
Клинический случай 2
Мальчик, 1 год и 7 месяцев. Из анамнеза известно о хирургическом лечении парапроктита в возрасте 5 месяцев. В 6 месяцев госпитализирован в медицинское учреждение в связи с фебрильной лихорадкой (выше 39 °C), рефрактерной к стандартной жаропонижающей терапии и антибиотикам. При поступлении у пациента выявлены трехростковая цитопения (анемия, нейтропения, тромбоцитопения), значительное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) — 30 мг/л. Инфекционный скрининг (ПЦР и ИФА) на цитомегаловирус и вирус Эпштейна — Барр дал отрицательные результаты.
Инструментальная диагностика (КТ органов грудной клетки и брюшной полости) выявила двустороннюю полисегментарную пневмонию, гепатоспленомегалию и генерализованную лимфаденопатию (паховые, заднешейные лимфоузлы).
Несмотря на проводимую терапию, пациент был переведен в реанимационное отделение в связи с развитием дыхательной недостаточности и нарастанием полиорганной дисфункции.
Комплексная оценка клинико-лабораторных данных (лихорадка, цитопения, спленомегалия, гиперферментемия) позволила заподозрить гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Диагноз был подтвержден результатами миелограммы: в пунктате костного мозга обнаружены фагоцитирующие макрофаги.
Иммунологические тесты показали нормальный уровень экспрессии маркера дегрануляции CD107a на NK-клетках, что позволило исключить наиболее частые формы первичного ГЛГ, связанные с нарушением дегрануляции цитотоксических лимфоцитов. Однако решающее значение имело молекулярно-генетическое исследование, выявившее мутацию в гене XIAP, характерную для Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома. Пациенту была проведена аллогенная родственная ТГСК.
Заключение
Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз представляет собой одну из наиболее тяжелых форм первичных иммунодефицитов с высокими показателями летальности. Ранний дебют данной патологии, быстро прогрессирующее течение, длительный диагностический поиск, трудности дифференциальной диагностики являются основными причинами неблагоприятных клинических исходов.
Своевременная диагностика таких редких форм первичных иммунодефицитов позволяет в более ранние сроки начать генотип-специфическое лечение, выполнить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, что существенно повышает шансы на благоприятный исход.