Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время применяется в лечении широкого спектра онкологических и врожденных иммунологических заболеваний, а также незлокачественной гематологической патологии, метаболических заболеваний с нарушением активности ферментативных систем. ТГСК используется либо для замещения иммунной и кроветворной системы пациента на донорские, либо для восстановления собственного гемопоэза за счет переноса пациенту его собственных гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантация ГСК принципиально отличается от многих других медицинских технологий необходимостью длительного периода наблюдения и лечения. В РНПЦ ДОГИ накоплен успешный опыт проведения ТГСК пациентам детского возраста с незлокачественной гематологической патологией, болезнями обмена.
Виды трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Аутологичная ТГСК. В качестве трансплантата используются клетки, заранее заготовленные от самого пациента. Аутологичная ТГСК возможна в тех 
Любовь Жеркослучаях, когда у пациента отсутствует генетический дефект в кроветворной или иммунной системе. Как правило, данный вид трансплантации применяется в терапии тяжелых аутоиммунных заболеваний, при лечении солидных опухолей. Аутологичная ТГСК необходима в случае, если пациенту проводится высокоинтенсивная химиотерапия, в результате которой произойдет значительное повреждение кроветворной системы из-за гематологической токсичности используемых химиопрепаратов.
Аллогенная ТГСК. В качестве трансплантата используются донорские ГСК. Аллогенная ТГСК применяется у пациентов с дефектом системы гемопоэза или иммунной системы на любом уровне, некоторых метаболических систем и ферментов.
Конечной задачей аллогенной ТГСК является замещение гемопоэтической и/или иммунной системы пациента, ферментной системы на альтернативную от здорового донора.
Типы доноров:
1) родственный донор:
- полностью HLA-совместимый,
- гаплоидентичный;
2) неродственный HLA-совместимый донор.
Совместимость. Главный комплекс гистосовместимости формируется группой генов, расположенных на коротком плече хромосомы 6. На основе структурных и функциональных различий эти гены подразделяют на 3 класса, 2 из которых (класс I и класс II) относятся к генам HLA. Гены HLA классов I и II кодируют поверхностные белки клеток, играющие определяющую роль в инициации иммунного ответа. Гены класса I (HLА-А, HLA-B и HLA-C) кодируют белки, представленные на плазматической мембране всех ядерных клеток, как у донора, так и у пациента. Полное соответствие (совместимость 10/10) свидетельствует в сторону наибольшей степени HLA-совместимости.
Первичные иммунодефициты
ПИД — это группа генетически детерминированных заболеваний, которые сопряжены с высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений.
При некоторых нозологических формах ПИД единственным радикальным методом лечения является ТГСК, которая приводит к полной коррекции дефекта иммунитета.
Совершенствование методов подготовки трансплантата, режимов кондиционирования и сопроводительной терапии существенно расширило спектр показаний для ТГСК при ПИД.
К иммунодефицитам, при которых показана ТГСК в качестве единственного метода лечения, относятся тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИН) — генетически детерминированные синдромы, при которых страдает и гуморальный, и клеточный иммунитет, что приводит к развитию тяжелых инфекционных процессов в раннем детском возрасте и смертности от инфекций. Методы консервативной (медикаментозной) терапии неэффективны. Прогноз лучше у детей, не имевших до проведения ТГСК тяжелых инфекций, других осложнений.
Кроме ТКИН неблагоприятный прогноз в первые 3 года жизни имеют и другие ПИД, например, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — мультисистемный воспалительный синдром, вызванный пролонгированной чрезмерной активацией CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, NK- и антиген-презентирующих клеток. Чрезмерная активация иммунитета приводит в дальнейшем к тяжелой полиорганной дисфункции. Основные клинические проявления ГЛГ: длительная лихорадка, гепатоспленомегалия, цитопения, поражение центральной нервной системы.
Всем пациентам с доказанным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом показано выполнение аллогенной ТГСК.
Классический синдром Вискотта — Олдрича — еще одна форма ПИД, при которой единственным куративным методом является ТГСК от HLA-совместимого родственного или неродственного донора. Лучшие результаты трансплантации отмечены у пациентов младше 2 лет, не имеющих тяжелых инфекционных и/или аутоиммунных осложнений.
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) характеризуется неспособностью фагоцитов к уничтожению микроорганизмов в процессе фагоцитоза. В основе этого заболевания лежит дефект «респираторного взрыва», который приводит к тяжелым бактериальным и грибковым инфекциям и развитию гранулематозного воспаления, а также тяжелым аутоиммунным осложнениям.
В настоящее время ХГБ является показанием к рассмотрению проведения ТГСК в качестве основного способа лечения, позволяющего в 90 % случаев достичь излечения.
Проводить ТГСК следует как можно раньше, до развития тяжелых инфекционных и воспалительных заболеваний.
Наиболее часто встречающийся вариант синдромов гипериммуноглобулинемии М — гипер-IgM-синдром 1-го типа, развивающийся вследствие мутаций гена лиганда CD40. Кроме тяжелых инфекционных осложнений часто отмечаются тяжелая нейтропения, язвенные поражения различных отделов ЖКТ, вовлечение ЦНС, аутоиммунные заболевания. Все вышеперечисленные осложнения определяют плохой прогноз заболевания. Радикальный метод лечения этих пациентов — ТГСК, результаты которой, по разным данным, обеспечивают уровень общей выживаемости около 70 %. Эффективность ТГСК зависит от множества факторов: сопутствующих основному диагнозу осложнений, режима кондиционирования, вида ТГСК, манипуляций, проводимых с трансплантатом, сопроводительной терапии и др.
Клинический случай. В РНПЦ ДОГИ поступил недоношенный ребенок, маловесный к сроку гестации (35-я неделя, 2 000 г), с врожденной ЦМВ-инфекцией, с нарушением темпов моторного развития вследствие энцефалопатии недоношенных смешанного генеза. Заподозрен первичный иммунодефицит. После более подробного обследования пациента выявлена мутация в гене RAG1, на основании клинико-лабораторных данных выставлен диагноз «синдром Оменна». Перед трансплантацией ребенок получил лечение по поводу генерализованной ЦМВ-инфекции, в том числе ЦМВ-энцефалита, гепатита, пульмонита, остаточная вирусная нагрузка в периферической крови более 1×106. Перед трансплантацией дважды выполнена трансфузия донорских лимфоцитов для лечения ЦМВ-инфекции. Следующим этапом выполнена аллогенная родственная HLA-совместимая 10/10 ТГСК после кондиционирования с использованием в качестве источника стволовых клеток костного мозга. Получал профилактику реакции трансплантата против хозяина (РТПХ) двумя препаратами.
Приживление: лейкоциты с 9-го дня, нейтрофилы с 15-го дня, тромбоциты с 20-го дня. В посттрансплантационном периоде развился синдром гиперприживления (энтероколит, гепатит, дерматит, уровень ИЛ2R 3 180 ед/мл, высокий риск развития острой РТПХ. Выполнена трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга донора ГСК. Развилась острая РТПХ 1 (кожа 1–2). В посттрансплантационном периоде — реактивация ЦМВ, энтероколит смешанной этиологии, хроническая РТПХ печени, двусторонняя очаговая пневмония грибковой этиологии. Был достигнут устойчивый 100 % химеризм, все осложнения купированы.
На данный момент прошло 480 суток после трансплантации, наблюдается стабильное клиническое состояние, полное восстановление.
Мукополисахаридозы
Группа заболеваний с нарушением метаболизма в соединительной ткани и недостаточностью лизосомных ферментов, что приводит к нарушению обмена кислых гликозаминогликанов с развитием различных дефектов костной, хрящевой, нервной и соединительной ткани.
На данный момент трансплантация ГСК является единственным методом терапии, приводящим к восстановлению функции, так как препарат для ферментозаместительной терапии (ларонидаза) не проникает через гематоэнцефалический барьер и не способен остановить неврологическое прогрессирование заболевания. В отличие от ферментозаместительной терапии, ТГСК позволяет восстановить синтез фермента в организме ребенка и его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Своевременное выполнение ТГСК определяет успешный исход терапии. По современным критериям ТГСК рекомендуется проводить пациентам до двухлетнего возраста с сохранной когнитивной функцией (IQ >70). В контексте ТГСК ведущими задачами являются недопущение развития серьезных осложнений и обеспечение эффективной длительной функции трансплантата. Существуют факторы риска, которые увеличивают вероятность неблагоприятного исхода: гидроцефалия, отставание в умственном развитии, патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Увеличение количества и степени тяжести таких факторов с возрастом обусловливает необходимость выполнения ТГСК в наиболее ранние сроки и обеспечивает максимальную вероятность успеха проведения трансплантации с выживаемостью более 80 %.
Клинический случай. Ребенок 2020 года рождения, от 2-й беременности, 2-х родов. Во время беременности — без патологии. Родилась доношенная. Вес при рождении 3 800 г. В возрасте ближе к году семья обратилась к ортопеду по поводу кифоза, задержки темпов моторного развития, в скором времени девочка была обследована по программе наследственных болезней накопления. Выявлено снижение активности лизосомных ферментов, участвующих в обмене гликозаминогликанов. Выполнено секвенирование гена IDUA, диагноз верифицирован генетически — выявлена гомозиготная мутация в гене IDUA c.208 C>T.
После установления диагноза ребенку начата ферментозаместительная терапия. На фоне лечения отмечалась положительная динамика в состоянии ребенка. Начата подготовка к ТГСК. Найден неродственный донор. Выполнена аллогенная неродственная HLA-совместимая ТГСК.
После 150 дней после ТГСК полностью отменено введение фермента. На данный момент у пациентки год после трансплантации. Отмечено значительное улучшение состояния, нарастание темпов психомоторного развития, улучшение соматического состояния, нормализация и стабилизация активности фермента.
Талассемия
Наследственная анемия из группы гемоглобинопатий. Генетический дефект, лежащий в основе талассемии, приводит к нарушению созревания эритроцитов, их гемолизу и развитию неэффективного эритропоэза с гиперплазией эритроидного ростка как экстрамедуллярно, так и в костном мозге.
В настоящее время единственным радикальным методом лечения талассемии остается аллогенная ТГСК. Результатом многолетних исследований стало достижение общей выживаемости 90 % и бессобытийной выживаемости 84 % для всех пациентов с талассемией, получивших ТГСК.
Новые стратегии проведения эффективной и безопасной ТГСК от совместимых неродственных и гаплоидентичных доноров позволяют достичь результатов, приближающихся к таковым у реципиентов ГСК от HLA-идентичных сиблингов.
Клинический случай. Пациент в возрасте 3-х лет поступил в РНПЦ ДОГИ с установленным диагнозом: В-талассемия, аутосомно-рецессивная форма (выявлен патогенный вариант в гене HBB). Пациент был зависим от трансфузий компонентов крови. Проведена аллогенная ТГСК от сестры. В посттрансплантационном периоде достигнут 100 % донорский химеризм, восстановление нормального кроветворения, независимость от трансфузий. РТПХ не отмечалась.
На данный момент прошло более года после трансплантации, значимых осложнений не было.
Апластическая анемия
Заболевание характеризуется панцитопенией, обусловленной аплазией костного мозга, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовых кроветворных клеток. Одним из ведущих механизмов поражения кроветворения при апластической анемии считается иммунная агрессия, направленная на клетки-предшественницы гемопоэза. Костномозговая недостаточность развивается в результате подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественниц активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами.
Основными направлениями в лечении пациентов с апластической анемией являются иммуносупрессивная терапия и ТГСК. На данный момент наилучшие результаты достигнуты при трансплантации от совместимого родственного донора (общая выживаемость 90 %), что принято в качестве первой линии лечения. При отсутствии родственного совместимого донора возможно рассмотрение совместимого неродственного донора, трансплантация от которого по своей результативности приближается к показателям трансплантации от совместимого сиблинга (общая выживаемость около 80 %).
На данный момент в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии выполнена трансплантация более чем 50 пациентам с апластической анемией.
Клинический случай. Мальчик 14 лет обратился в РНПЦ ДОГИ по поводу появления геморрагической сыпи на туловище после эпизода острой респираторной инфекции. В общем анализе крови — трехростковая цитопения. После обследования установлен диагноз приобретенной апластической анемии. Выполнена трансплантация от совместимого неродственного донора. У пациента отмечено раннее гематологическое восстановление, не осложненное острой РТПХ, без значимых инфекционных эпизодов. На данный момент пациент в удовлетворительном клиническом состоянии продолжает наблюдение в РНПЦ ДОГИ.
Х-сцепленная адренолейкодистрофия
Синонимы: адреномиелонейропатия, болезнь Шильдера, суданофильная лейкодистрофия с гиперпигментацией кожных покровов, диффузный периаксиальный энцефалит, болезнь Симерлинга — Крейтцфельда. Это редкая наследственная патология, относящаяся к группе пероксисомных болезней с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Заболевание обусловлено мутациями гена АВСD1, кодирующего трансмембранный белок ALDP, что приводит к нарушению b-окисления длинноцепочечных жирных кислот в пероксисомах и характеризуется сочетанным поражением периферической, центральной нервной систем и надпочечников. При церебральных формах показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Вывод. Накопленный РНПЦ ДОГИ опыт проведения ТГСК пациентам детского возраста с незлокачественной гематологической патологией, болезнями обмена позволяет достигать замещения дефектной функции, обеспечивает лучшую выживаемость и высокое качество жизни по сравнению с группами пациентов, где ТГСК не выполнялась.