Конец 20-го и начало 21-го века характеризуются бурным развитием науки и синтезом множества новых лекарственных препаратов, которые активно внедряются в практику здравоохранения. При этом существуют лекарственные средства, которые используются уже длительное время. Метформин, являющийся препаратом первого выбора в лечении сахарного диабета (СД), применяют в течение 65 лет. Об особенностях использования метформина рассказывает заведующая кафедрой эндокринологии БГМУ, доктор мед. наук, профессор Татьяна Мохорт.
История препарата
Татьяна МохортСинтезировать молекулы метформина удалось в 1922 году, таким образом его история началась более 100 лет назад (см. таблицу).
В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным глюкозоснижающим препаратом в мире. Это обусловлено механизмом его действия, в основном направленным на минимизацию инсулинорезистентности, и отсутствием влияния на секрецию инсулина.
Механизм действия
Доказано, что метформин вызывает снижение всасывания углеводов в кишечнике; усиление связывания инсулина с рецепторами периферических тканей (мышц) за счет активации транспорта глюкозы через мембрану в мышцах, обеспечивая повышение поглощения глюкозы и синтеза гликогена; стимуляцию анаэробного гликолиза; снижение глюконеогенеза, гликогенолиза и окисления свободных жирных кислот в печени; снижение гепатической продукции глюкозы; увеличение поглощения глюкозы и снижение активности липолиза в адипоцитах; активацию рецепторов желчных кислот; высвобождение глюкагоноподобного пептида-1, зависимое от АТФ-киназы; повышение активности натриевого котранспортера глюкозы-1; способствует трансформации кишечной микробиоты и др.
Перечисленные механизмы действия метформина результируются не только в улучшение функции бета-клеток и глюкозоснижающий эффект, но и в другие метаболические влияния (снижение уровня провоспалительных цитокинов, некоторых ростовых факторов, адгезии лейкоцитов, влияние на атерогенную дислипидемию, торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, уменьшение проявлений оксидативного стресса), которые обеспечивают его кардиоваскулярные преимущества.
Таблица. Исторические даты в эволюции использования метформина.
Рекомендации
С 2006 года метформин рекомендуется в качестве препарата первой линии в сочетании с изменением образа жизни для стартового лечения СД 2-го типа большинством экспертных диабетологических сообществ, что нашло отражение в национальных протоколах (постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 21 июня 2021 года № 85 «Об утверждении клинических протоколов»).
Современные представления об использовании метформина включают его назначение совместно с рекомендациями по модификации образа жизни. С 2022 года указывается на возможность старта терапии СД 2-го типа с ингибиторов натриевого котранспортера глюкозы-2 или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с атеросклеротическим кардиоваскулярным заболеванием, хронической болезнью почек или сердечной недостаточностью, однако использование этих лекарственных средств лимитировано их стоимостью, поэтому в реальной практике он остается препаратом первого выбора.
Побочные эффекты
Переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны ЖКТ (нарушение вкусовых ощущений, метеоризм, диспепсии), которые развиваются у 6–25 % пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5–10 % пациентов. Механизм развития этих эффектов изучается. Обсуждаются вопросы увеличения поглощения глюкозы в кишечнике, изменения состава кишечной микробиоты (повышение содержания Akkermansia muciniphila), изменения активности органического катионного транспортера слюнными железами и др.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ могут быть минимизированы при постепенном увеличении дозы или использовании пролонгированных форм лекарственного средства. Как правило, рекомендуется старт с минимальной дозы метформина (500 мг) вечером во время или после ужина с постепенным увеличением суточной дозы до 2 000–2 500 мг. Второй путь оптимизации переносимости — уменьшение кратности приема препарата в течение суток, что может быть достигнуто посредством использования метформина пролонгированного действия.
Негативная характеристика метформина — развитие дефицита витамина B12 при длительном приеме, что может усугубить риски развития и прогрессирования невропатии и анемии. Это диктует необходимость рассмотреть возможность периодического измерения уровня витамина B12 и меры по коррекции его дефицита посредством использования добавок витамина В12 для орального или парентерального введения.
В настоящее время (за исключением острых состояний) главный фактор, который определяет возможность использования метформина, это скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Не показана инициация терапии при СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2, а при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 требуется его отмена.
Эффективность и безопасность
В последние десятилетия получены факты, подтверждающие эффективность и безопасность применения метформина при СД 2-го типа и сердечной недостаточности в сравнении с использованием производных сульфонилмочевины с доказательствами улучшения выживания и снижением риска смерти (см. рис. 1); хронической обструктивной болезни легких (применение метформина ассоциировано с более низким риском госпитализации и смертности от всех причин без увеличения риска гиперлактатемии; макулярной дегенерации (доказано снижение риска ее развития)); болезни Альцгеймера и сосудистой деменции (у новых пользователей метформина частота также была примерно на 20 % ниже, чем у новых пользователей производных сульфонилмочевины); остеопорозе (меньше риск переломов в сравнении с использованием инсулина); COVID-19 (прием метформина ассоциирован со снижением смертности, особенно у женщин, но утяжеление состояния и развитие легочной и/или полиорганной недостаточности является противопоказанием).
Рис. 1. Влияние метформина на сердечную недостаточность.
На протяжении многих лет обсуждаются кардиопротективные эффекты метформина, впервые четко продемонстрированные в UKPDS в 1998 году. Последние публикации, посвященные оценке кардиоваскулярных исходов, подтверждают его позитивное влияние (см. рис. 2 и 3).
Рис. 2. Влияние глюкозоснижающих агентов на кардиоваскулярные исходы.
Рис. 3. Результаты метаанализа по оценке кардиоваскулярной смертности при лечении СД 2-го типа метформином.
Сравнение ингибитора натриевого котранспортера глюкозы 2-го типа (8 613 пациентов) и метформина (17 226 пациентов) свидетельствует об аналогичном риске инфаркта миокарда, инсульта и смертности в группах сравнения. В группе принимающих ингибитор натриевого котранспортера глюкозы 2-го типа риск развития и смертности от сердечной недостаточности был ниже, а риск генитальных инфекций — выше.
Польза при предиабете
Отдельная категория пациентов, для которых доказана польза метформина, — это пациенты с предиабетом. Главный фактор риска развития предиабета —избыточная масса тела или ожирение, поэтому профилактика развития манифестного СД 2-го типа направлена на нормализацию массы тела. В среднем потеря веса после одного года приема метформина составляет всего около 3 кг, потому хотя препарат часто назначают людям с избытком веса, которым трудно похудеть, это не чудодейственное средство для похудения.
Тем не менее терапия метформином для профилактики СД 2-го типа должна быть рекомендована пациентам с предиабетом, особенно в возрасте 25–59 лет с ИМТ ≥35 кг/м2 и нарушением гликемии натощак или НbA1c (≥6,0 %), и женщинам с предшествующим гестационным СД. Этот подход основан на несоблюдении рекомендаций по модификации образа жизни в течение длительного времени (см. рис. 4).
Рис. 4. Результаты использования метформина при предиабете согласно исследованию DPP.
Показания для использования
Влияние метформина на резистентность к инсулину определяет off label показания для его использования.
1. При синдроме поликистозных яичников, в патогенезе которого важную роль играет инсулинорезистентность, метформин должен быть использован при наличии противопоказаний для применения комбинированных оральных контрацептивов; выявлении СД 2-го типа или предиабета; планировании стимуляции овуляции или использовании методов экстракорпорального оплодотворения.
2. При СД 1-го типа метформин рассматривается в качестве адъювантной терапии при наличии у пациентов избыточной массы тела и/или ожирения с подтвержденными эффектами снижения дозы инсулина, уменьшения активности факторов воспаления (нейрегулина-4 и С-реактивного белка), выраженности дислипидемии, толщины комплекса «интима-медиа» как показателей субклинического атеросклероза.
3. Важный факт — это доказанная связь ожирения и связанной с ним инсулинорезистентности с увеличением риска развития рака 13 локализаций (толстой и прямой кишки, яичников, эндометрия, молочной железы, почки, печени, поджелудочной железы, желудка, желчного пузыря, щитовидной железы, пищевода, множественной миеломы, менингиомы). Доказано повышение риска рака любой из названных локализаций на 7 % на каждые 5 кг/м2 массы тела. Для рака молочной железы этот риск возрастает до 15 %. Схематичное представление связи ожирения и рака обусловлено тем, что инсулинорезистентность является триггером продукции ростовых факторов и активности клеточного деления, что в условиях активации факторов воспаления и мутаций белков (b-Catenin, АРС, Axin и WISP-3) инициирует активацию сигнальных путей (PI3K, MAPK, IKK, STAT3 и др.), ингибирование mTOR, вызывает развитие опухолей указанных локализаций.
Потенциальные механизмы влияния метформина на канцерогенез включают улучшение метаболизма глюкозы и липидов, ингибирование факторов воспаления, влияние на микроокружение опухоли (ингибирование ангиогенеза); прямой механизм — ингибирование АМФ-активируемой протеинкиназы, контролирующей энергетический баланс клетки.
Приведенные эффекты реализуются в снижении риска развития рака, проводятся исследования по оценке эффективности использования метформина в комплексной терапии рака различных локализации при наличии СД 2-го типа и без него.
Перспективы
Генетические исследования определили, что эффективность снижения гликемии под влиянием метформина зависит от генотипа: генотип SLC47A1 rs2289669 ассоциирован с лучшим гликемическим ответом на метформин при СД 2-го типа, что при дальнейшем развитии генетического тестирования может стать критерием для индивидуализации терапии. Даже более чем 100 лет жизни молекулы метформина позволяют надеяться, что не все его позитивные влияния хорошо изучены, поэтому метформин остается широко используемым лекарственным средством с «открытым окном возможностей».