Гемофилия А является генетически обусловленной патологией, при которой нарушается синтез фактора свертывания крови VIII и возникает его дефицит. Заболевание проявляется тяжелыми рецидивирующими кровотечениями, в том числе спонтанными кровоизлияниями в суставы, мышцы и внутренние органы. Без адекватного лечения пациенты обречены на постоянные страдания, утрату трудоспособности и инвалидизацию.
Современная концепция оказания медицинской помощи пациентам с гемофилией А основана на профилактике кровотечений. Ключевым аспектом является пожизненная заместительная терапия препаратами фактора свертывания VIII или иными агентами, антигемофильными препаратами, которые способны замещать его функцию.
Екатерина КабаеваВ настоящее время в Беларуси применяется персонифицированный подход — периодичность введения и дозы препарата концентрата фактора свертывания крови VIII подбираются для каждого пациента индивидуально на основе фармакокинетического исследования, что позволяет поддерживать стабильный гемостаз и избегать кровотечений. Об этом «Медвестнику» рассказала Екатерина Кабаева, руководитель Республиканского центра патологии гемостаза, доцент кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БГМУ, кандидат мед. наук.
Распространенность
Гемофилия А является одной из наиболее тяжелых наследственных коагулопатий, однако примерно в 1/3 случаев — результат спонтанных генетических мутаций в гене, локализованном в Х-хромосоме. В основном гемофилией А страдают лица мужского пола, унаследовавшие пораженную Х-хромосому от матери — носительницы гемофилии. Частота гемофилии А в мире составляет 1:10 000 лиц мужского пола или 5–6 на 100 000 населения, эта патология встречается гораздо чаще по сравнению с другими гемофилиями.
— В Республике Беларусь, согласно данным Республиканского регистра коагулопатий, на начало октября зарегистрированы 1 044 пациента с различными коагулопатиями. У более чем половины из них диагностирована гемофилия А, это 543 пациента, среди них 412 взрослых и 131 ребенок, — приводит данные Екатерина Кабаева. — Тяжелую форму гемофилии А (активность фактора свертывания VIII <1 %) имеют 296 человек, ингибиторная форма выявлена у 46 человек. За период с 2022 года взято на учет 16 новых пациентов с гемофилией А. Таким образом, заболеваемость гемофилией А в нашей стране составила 5,9 на 100 000 населения. Наибольшее количество пациентов проживают в Минске (100). Распределение по областям: Витебская (85), Минская (80), Брестская (78), Гомельская (74) Гродненская (70), Могилевская (56).
Клинические проявления
Степень тяжести гемофилии А зависит от уровня фактора свертывания VIII, чем он ниже, тем больше риск частоты и тяжести кровотечений: легкая (0,05–0,40 МЕ/мл или 5–40 %), средняя (0,01–0,05 МЕ/мл или 1–5 %); тяжелая (менее 0,01 МЕ/мл или менее 1 %).
— У детей с тяжелой формой гемофилии заподозрить ее можно уже в роддоме по длительному кровотечению из пуповины, неадекватным подкожным гематомам, удлинению АЧТВ, — рассказывает Екатерина Кабаева. — К слову, в настоящее время в Беларуси все областные учреждения здравоохранения оснащены коагулометрами, которые могут определять уровни факторов свертывания крови. В первые месяцы при грудном вскармливании у ребенка с гемофилией А проявления болезни могут быть сглажены за счет поступления фактора VIII от матери. Как правило, первые яркие эпизоды геморрагического синдрома возникают, когда ребенок начинает сидеть и ходить. Характерны постоянные объемные синяки, частые носовые кровотечения, которые трудно остановить, длительные кровотечения даже после небольшой царапины или пореза на коже.
Основную опасность при гемофилии А представляют внутренние кровоизлияния — в суставы, мышцы, органы брюшной полости, головной мозг. Кровотечения могут возникать как после травм или повреждений (даже совершенно незначительных), так и спонтанно, после стрессовых ситуаций или вовсе без причин.
— Чаще всего поражаются суставы, в основном крупные: коленные, голеностопные, локтевые и тазобедренные, — отмечает Екатерина Кабаева. — Даже 1–2 кровотечения в сустав оставляют серьезные последствия в виде разрушения тканей, нарушения функции сустава, ведут к развитию хронического артрита, очень болезненного и прогрессирующего. Из-за повторных гемартрозов развиваются деформирующая артропатия, хронический болевой синдром, контрактуры, атрофия мышц. В результате сдавления мягких тканей гематомами формируется компартмент-синдром с неврологическими нарушениям. У детей, которые не получали заместительную терапию фактором VIII в детстве, ко взрослому возрасту, как правило, имеется поражение опорно-двигательного аппарата по типу вторичных артрозов 3–4-й степени, что является причиной инвалидности и социальной дезадаптации.
Стратегии лечения
Ключевым аспектом лечения гемофилии А на всех этапах развития и прогрессирования этого заболевания является своевременная и достаточная по дозировкам заместительная терапия препаратами, содержащими фактор свертывания VIII.
Виды заместительной терапии:
Терапия по требованию, т. е. по факту уже свершившегося кровотечения. Введение концентрата фактора свертывания VIII с целью остановить кровотечение. Необходимо как можно более раннее введение при первых признаках начинающегося кровотечения, а это возможно только при наличии препарата у пациента, обучении больных и членов их семей самостоятельной внутривенной инфузии (домашняя терапия по требованию).
Профилактическое лечение — регулярное введение антигемофильного препарата с целью предотвращения кровотечений (домашнее профилактическое лечение). Считается золотым стандартом лечения пациентов с гемофилией А, настоятельно рекомендуется всем пациентам с тяжелым течением болезни.
— Режим лечения «по требованию» является малоэффективным, особенно в плане прогрессирования поражения суставов, — подчеркивает Екатерина Кабаева. — До недавнего времени это был основной метод оказания помощи взрослым пациентам с гемофилией А в нашей стране. Изменение ситуации произошло благодаря постановлению Министерства здравоохранения № 80 от 29.07.2022, утвердившему новые клинические протоколы по оказанию медицинской помощи пациентам (взрослое и детское население) с гемофилией А и В, а также болезнью Виллебранда.
При принятии этого документа, по словам эксперта, учитывался тот факт, что профилактическое лечение гемофилии А является и клинически, и экономически более эффективным вариантом по сравнению с лечением по требованию. Преимущества для пациента — снижение частоты и тяжести кровотечений, лучшее состояние суставов и качества жизни; для государства — снижение нетрудоспособности, меньшее количество госпитализаций, дорогостоящих операций по эндопротезированию суставов, т. е. снижение нагрузки на систему здравоохранения, экономия средств на выплаты по нетрудоспособности и инвалидности. Все это делает профилактику кровотечений предпочтительной стратегией оказания помощи пациентам с гемофилией в развитых странах мира. В Беларуси дети с тяжелыми формами гемофилии получают профилактическое лечение с 2003 года, а с принятием новых протоколов такая возможность появилась и у взрослых пациентов.
Персонифицированный подход
Основная цель заместительной терапии при гемофилии — предотвратить возникновение кровотечений. Для этого необходимо регулярно с определенной периодичностью (3 раза в неделю) внутривенно вводить препарат фактора свертывания крови (ФСК), чтобы не допустить снижения уровня остаточной коагуляционной активности дефицитного фактора свертывания в плазме крови менее 2,1 % (0,21 МЕ/мл) перед очередным введением.
— Количество ФСК, необходимое конкретному пациенту, зависит от многих аспектов, включая возраст, степень тяжести заболевания, общее состояние, массу тела, наличие сопутствующей патологии и индивидуальных особенностей организма, — подчеркивает Екатерина Кабаева. — Введение одного и того же количества препарата с одной и той же периодичностью у разных пациентов дает совершенно разный результат, определяемый частотой и тяжестью кровотечений или же их отсутствием. Все это мы видели до утверждения новых протоколов, когда взрослым пациентам выдавалось примерно одинаковое количество ФСК. Кому-то этого количества было достаточно, а кто-то регулярно попадал в стационар с тяжелыми кровотечениями. Теперь применяются индивидуальные расчеты для каждого конкретного пациента.
Индивидуальная потребность в препарате фактора свертывания определяется на основе фармакокинетического исследования (ФКИ), при котором регистрируется динамика прироста и убыли коагуляционной активности после введения пациенту выбранного для профилактики препарата ФСК.
Проведение фармакокинетического исследования взрослым пациентам с коагулопатиями осуществляется Республиканским центром патологии гемостаза, созданным в 2022 году на базе МНПЦ ХТиГ. Направления выдают врачи-гематологи.
— Возникновение у пациента, получающего заместительную терапию, кровотечений, усугубление их тяжести однозначно говорит о необходимости коррекции лечения, — отмечает Екатерина Кабаева. — Причины могут быть разные — недостаточная дозировка или периодичность введения выдаваемого пациенту ФСК либо, например, развитие ингибиторной формы. Иногда пациенту просто не подходит препарат и нужно рассмотреть вопрос его смены. В любом случае нужно установить причину, а для этого направить пациента для проведения фармакокинетического исследования к нам в Республиканский центр патологии гемостаза. Проблем здесь нет. Начиная с 2022 года мы провели уже 54 ФКИ с расчетом оптимальной дозы и кратности введения препарата ФСК на дому пациентам с гемофилией.
Специалист отмечает, что в некоторых случаях необходимы дополнительные введения фактора VIII, например, перед удалением зуба или плановым хирургическим вмешательством, а также при остановке уже возникшего кровотечения.
Препараты фактора свертывания VIII
Все современные препараты факторов свертывания крови по способу их получения делятся на две основные группы — плазматические и рекомбинантные. Плазматические производятся из донорской плазмы человека и для обеспечения безопасности проходят многоступенчатую вирусную инактивацию. Рекомбинантные создаются генно-инженерным путем с использованием клеточных технологий. Оба вида препаратов эффективны, безопасны и применяются как при остановке кровотечений, так и в профилактической заместительной терапии.
Технологии получения рекомбинантных факторов свертывания постоянно совершенствуются. Первые поколения таких препаратов производились путем помещения гена человеческого фактора VIII в клетки животных для последующего синтеза. Самые современные препараты 4-го поколения синтезируются полностью в человеческой клеточной линии, чтобы максимально точно имитировать естественный фактор VIII.
Так, рекомбинантный фактор VIII (международное название Симоктоког альфа) синтезируют с использованием технологии рекомбинантной ДНК без химических модификаций и слияния белков. Технология позволяет получать более однородные и стабильные серии препарата, что очень важно для предсказуемости терапевтического эффекта. Кроме того, риск возникновения ингибиторов сведен к минимуму, а риск передачи вирусных инфекций полностью исключен.
Международные гематологические ассоциации (WFH, EAHAD) рекомендуют рекомбинантный фактор VIII 4-го поколения как препарат первого выбора при гемофилии А для всех возрастных групп, особенно для детей и пациентов, начинающих терапию.
— Препарат применяется с 2014 года и в настоящее время одобрен уже в 74 странах мира. Несколько лет назад и в Беларуси появилась такая возможность для наших пациентов. Мы участвуем в клиническом исследовании Gena26 — пострегистрационном многоцентровом исследовании эффективности и безопасности рекомбинантного препарата Симоктоког альфа. В исследовании участвуют МНПЦ ХТиГ и РНПЦ ДОГИ. С апреля 2024-го препарат получают 4 взрослых пациента с тяжелыми формами гемофилии А. Исследование проводится в условиях рутинного медицинского наблюдения, что позволяет получить максимально объективные данные о применении препарата в реальной клинической практике, — отмечает Екатерина Кабаева.
Промежуточные результаты показывают существенное снижение кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А.
Так, пациент 23 лет, с артрозами двух коленных суставов, с имевшимися кровотечениями в локтевые суставы, находился на терапии по требованию. За период с марта по август 2023 года зафиксировано 39 кровотечений. После включения в исследование в 2024 году переведен на режим профилактики, по решению консилиума ему назначен Симоктоког альфа. С 2024-го по сентябрь 2025 года зафиксировано всего 3 кровотечения, нежелательных явлений не отмечено.
Второй пациент 34 лет, с артрозами локтевых суставов, укорочением правой ноги, также находился на терапии по требованию. С апреля по июнь 2025 года — 30 кровотечений. В июле 2025-го включен в исследование и переведен на профилактику рекомбинантным фактором VIII, с июля по настоящее время не было ни одного эпизода кровотечения. Снижение количества кровотечений с 39 до 3 и с 30 до 0 — это впечатляющий результат, который вдохновляет и врачей, и пациентов.
Доступность профилактической терапии
С вступлением в силу новых клинических протоколов, утвержденных постановлением Минздрава № 80 от 29.07.2022, созданием Республиканского кабинета гемостазиопатий, удалось решить многие вопросы, связанные с организацией специализированной помощи пациентам с гемофилией в регионах.
— Большой проблемой в прошлом был переход пациентов детского возраста, получавших заместительную терапию, во взрослую категорию, — отмечает Екатерина Кабаева. — Как правило, они сталкивались с ограничениями в выдаче препарата, переводились на режим введения «по требованию», что отражалось на их состоянии. Теперь таких проблем нет. Пациенты, начавшие профилактическое лечение в детском возрасте, продолжают его и во взрослом. Количество препарата, выдаваемого на руки для домашнего профилактического лечения, рассчитывается индивидуально на основе фармакокинетического исследования. В регионах вопросами оказания помощи пациентам с гемофилией занимаются главные специалисты области по гематологии или назначенный гематолог/трансфузиолог, пациентов наблюдают врачи-гематологи.
Отработана маршрутизация пациентов, вопросы выписки препаратов. Так, препарат ФСК может выписываться участковым терапевтом на основании консультативного заключения врача-гематолога, получение препаратов возможно в аптеках РУП «Белфармация» по месту жительства. Для оценки доступности медицинской помощи пациентам с гемофилией существует показатель — количество международных единиц фактора свертывания VIII на душу населения.
— Обеспечение препаратами факторов свертывания происходит согласно заявкам областных гематологов, — уточняет Екатерина Кабаева. — При этом учитывается количество в данном регионе пациентов с тяжелой формой гемофилии, получающих препараты для домашнего и профилактического лечения, а также необходимость наличия постоянного запаса препаратов факторов свертывания крови в учреждениях здравоохранения для оказания экстренной помощи. В мае каждого года происходит сбор заявок, на их основании формируется план закупок. Могу сказать, что государство выделяет достаточно средств, препараты ФСК закупаются в нужном количестве.
Основной вопрос — правильное поквартальное распределение препаратов фактора свертывания по регионам в течение года в соответствии с их потребностями.
— Главные областные гематологи должны постоянно мониторить ситуацию, — считает Екатерина Кабаева. — Каждый квартал происходят какие-то изменения. Например, дети переходят во взрослую категорию, взрослый пациент получает травму, ему требуется дополнительное незапланированное количество концентрата ФСК для остановки кровотечения, или пациент идет на плановое хирургическое вмешательство, что требует большего количества концентрата ФСК для предоперационной подготовки и в послеоперационный период. Все эти аспекты необходимо учитывать не только при формировании годовых заявок, но и при распределении препаратов по регионам. Важно выстроить логистические процессы таким образом, чтобы каждый пациент, вне зависимости от места проживания, своевременно получал необходимый ему препарат, продолжал непрерывное лечение без терапевтических разрывов. Такой подход требует внимательного планирования, прозрачной координации и ответственности на каждом этапе, ведь за цифрами и графиками стоят реальные человеческие судьбы.
Женщины, которые являются носительницами гемофилии, имеют одну здоровую и одну аномальную Х-хромосому. У больных гемофилией мужчин — аномальная Х-хромосома и здоровая Y-хромосома. В паре больного гемофилией мужчины и здоровой женщины все родившиеся сыновья будут здоровыми, а все дочери — носительницами гемофилии. В паре здорового мужчины и женщины-носительницы вероятность рождения больных сыновей и дочерей — носительниц гемофилии составляет 50 %. В основном гемофилией страдают пациенты мужского пола, которые наследуют пораженную X-хромосому от матери. Дочери могут болеть гемофилией, если они наследуют две дефектные Х-хромосомы (только в паре больного гемофилией отца и матери-носительницы), но такое случается крайне редко. У женщин — носительниц гемофилии отмечается небольшой дефицит уровня фактора свертывания крови, возможны легкие проявления повышенной кровоточивости.