«Это был неординарный профессор. Идеальный случай сочетания фундаментальной науки и внедренческой практики. Не каждому, кто задействован в серьезных исследованиях, дано в придачу умение «продать свой продукт», а у него это получалось. Такое сочетание качеств — знамение времени: такие люди сейчас нужны», — говорит о Владимире Голубовиче член-корреспондент НАН Беларуси Андрей Мойсеенок.
Как применять В5
Андрей Мойсеенок:
По образованию физик, но от физики до структурной биохимии, которая стала его научной судьбой, расстояние всего ничего. Мы познакомились в то время, когда активно исследовалась система гемостаза. Тогда мой любимый витамин В5, пантотеновую кислоту, испытывали в качестве носителя для разных полезных веществ. Прикрепив к ней, к примеру, остаток гамма-аминомасляной кислоты, получили пантогам — вещество, ставшее лекарственным препаратом с ноотропными свойствами. Его до сих пор применяют при эпилепсии.
Равным же образом и мы подсоединяли к молекуле В5 разные вещества, но из числа тех, что влияют на фибринолиз. Есть такой синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Это когда в мелких сосудах массово образуются тромбы и в то же самое время другие участки организма страдают от дефицита веществ, задействованных в свертывании, и поэтому возникают неостанавливаемые кровотечения. Такое встречается в акушерстве.
Для лечения используются разные блокаторы фибринолиза, но беда в том, что они обладают слишком тотальным действием: кровотечение сменяется тромбозом. И вот мы искали, что бы такое посадить на пантотеновую кислоту, чтобы получить молекулу, адекватно взаимодействующую с плазминогеном. Слушайте, это же красивейшая структурная химия! Надо рассчитать, какой из конъюгатов пантотената способен стать наилучшим ингибитором фибринолиза. Считалось, что для реализации антифибринолитического эффекта непременно необходима концевая аминогруппа, но наши исследования показали, что это не так, что она неважна.
В общем если бы мы продолжили работать в этом направлении, то могли бы получить идеальные фибринолитики. На какое-то время мы на этом как раз и зациклились. Голубович как физик рассчитывал конформацию молекулы, способной взаимодействовать с системой фибринолиза нужным образом, — и это принесло плоды: наш общий ученик получил необычное соединение и защитил диссертацию. Это был наш первый совместный опыт и результат. Но это был еще рубеж 1980-х годов…
Биохимики старших поколений знают, на какую высоту поднялась белорусская наука о составе живого и процессах, происходящих в нем, в годы так называемого застоя, которые в пику такому клише именуют еще и звездной эпохой научной мысли. Созданный в 1973 году в Минске Институт биоорганической химии АН БССР, проще ИБОХ, оказался первым в Советском Союзе исследовательским учреждением, которому предстояло изучать функционирование биологических систем на новом, молекулярном уровне, причем не только ради фундаментальной науки, но и с прикладной целью — производить препараты и средства для медиков и аграриев.
Железный занавес уже прохудился от ржавчины, вызванной перепадами температур — от холодной войны до оттепели и обратно, — и сквозь щели долетал воздух, которым дышали Ходжкин и Хаксли, Уотсон и Крик. В том же 1973 году в ИБОХ, руководимом академиком Афанасием Ахремом, начинает работать 23-летний Володя Голубович — выпускник физфака БГУ, успевший постажироваться в Институте физико-органической химии и пройти курс прикладной математики.
Строить модели потенциальных структур, наблюдая, как физика превращается в биологию, исследовать зависимость между структурой и функцией, с математической точностью прогнозировать биологическую активность и искать способы стабилизации результатов становится для него делом жизни. Уже через пять лет он под руководством авторитетнейшего учителя, академика Ахрема, защищает кандидатскую диссертацию, а еще через восемь, после защиты в стенах МГУ имени Ломоносова (оппонентом, к слову сказать, выступает внук Саввы Морозова) становится 36-летним доктором биологических наук.
В те же «застойные» 1970-е в «провинциальном» Гродно Академия наук БССР открывает Отдел регуляции обмена веществ. Под руководством знаменитого будущего академика Юрия Островского он стремительно перерастает в Институт биохимии. К «птенцам гнезда Островского», как до сих пор называют сотрудников института того времени, принадлежит и Андрей Мойсеенок, в сотрудничестве с которым Владимир Голубович искал тогда, на рубеже 1980-х, форму молекулы, способной укротить фибринолиз.
А потом Голубович стал бесспорным лидером в моделировании и синтезе пептидов! По меньшей мере в нашей республике…
Молекулярное строительство
Если организм человека представить домом, то пептиды в нем — все: и кирпичи, и цемент, и крылечко, и окна, и двери, и черепица для крыши, и антенна на ней, и телевизор, и пульт управления, и диван, и уютные тапочки. Гормоны, активаторы, ингибиторы, нейротрансмиттеры, иммуномодуляторы, стабилизаторы, миорелаксанты…
Они без конца образуются и без конца разрушаются, эти мини-цепочки аминокислот, успевая в пределах существования исполнить множество миссий. Но если в организме, в своей натуральной среде, они синтезируются за считанные минуты, то в условиях лабораторий этот процесс занимает дни. Если же брать весь путь создания пептида, начиная от идеи, возникшей в голове биохимика, и включая производимые им математические расчеты и компьютерное моделирование, то на это уходят месяцы, даже годы. Зато результат — вещества с волшебными свойствами: стимуляторы памяти, ингибиторы алкогольной зависимости, терморегуляторы, «антиэпилептики», «антитромбы», «антистрессы», «антистрахи»…
Андрей Мойсеенок:
Знаете, многие ведь до сих пор не осознают значение того, чем занимался Владимир Петрович. Шутят: какие-то капельки в нос — как они могут что-то всерьез изменить в организме? А эти капельки находят себе рецепторы-цели — и творят чудеса. Они заставляют мозг поступать так, как надо, а потом распадаются до аминокислот, не причинив никакого вреда. Я благодаря этим капелькам в 50 лет научилась плавать, потому что перестала бояться воды и обрела уверенность движений. Мне теперь даже в море не страшно.
Дарья Голубович познакомилась с будущим мужем в середине 1990-х. Две самодостаточные личности не просто полюбили друг друга — они по-настоящему стали единым целым. Филолог по образованию, она говорит о его работе так, словно сама биохимик. Имея с кем обсуждать профессиональные проблемы, он все самое важное о своей работе рассказывал ей.
Проблема взаимоотношений биохимика и пептидов заключается в том, что сначала первому надо долго, кропотливо выяснять, какая структура молекулы второго с какими рецепторами нервной и прочих систем обеспечивает эффективное взаимодействие, а потом, когда биохимиком уже создан пептид, адекватный рецептору, организм берет его (пептид, а не биохимика) и ножичками-пептидазами нарезает на лоскутки-аминокислоты. Значит, мало продумать структуру и довести процесс до создания молекулы, надо еще сделать так, чтобы эта молекула дошла до рецептора, не попав под ножи пептидаз. Это невероятно сложно…
Андрей Мойсеенок:
…Но в нем всегда сидела эта жилка: «А не попробовать ли?». Он говорил: «Давай встрянем». Это звучало авантюрно, но когда доходило до конкретного действия, он оказывался крайне педантичным. Не шаляй-валяй, а подавайте ему конкретику: как, что и за счет чего.
И если поначалу у нас было творческое сотрудничество по придумыванию молекул с заданными свойствами, то потом случился дрейф — Голубович из романтика от науки превратился в серьезнейшего прагматика. Уже все идеи надо было оформлять как проекты.
Цитокиновый шторм
Владимир Гапанович, директор государственного предприятия «НПЦ ЛОТИОС» Минздрава Республики Беларусь, доктор мед. наук, профессор:
Мало таких людей. По преданности делу, упорству, настойчивости… Перечислите какие угодно позитивные качества — я под всеми подпишусь: это все о нем, о Владимире Голубовиче. Он беспокоился о благополучии населения нашей страны и много для этого благополучия сделал. Роль его в медицине довольно весомая: он один из пионеров разработки и создания отдельных пептидов и изготовления на их основе очень востребованных лекарственных препаратов и изделий медицинского назначения.
В числе таких изделий — биоспецифические гемосорбенты. Гемосорбент липосорб разработан совместными усилиями Владимира Голубовича и Владимира Гапановича, лабораторией прикладной биохимии ИБОХ и нынешним РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий, на то время Институтом гематологии и переливания крови. Предназначен для удаления эндотоксинов из крови, широко используется и в настоящее время, и при этом цена его кратно ниже, чем у зарубежных аналогов.
Владимир Гапанович:
Это наша давнишняя разработка. Сейчас на основе пептидов мы планируем создание нового продукта. Он будет избирательно сорбировать ряд противовоспалительных цитокинов для противостояния так называемому цитокиновому шторму, который бывает при ряде состояний, в том числе и при коронавирусной инфекции.
Несмотря на красивое название, эта реакция иммунной системы на внедрение в организм инфекции потенциально летальна и совершенно неконтролируема: иммунная система добросовестно вырабатывает медиаторы воспаления, а те запускают механизм положительной обратной связи. И вот уже под влиянием на первый взгляд нормальной защитной реакции весь организм оказывается одним большим очагом воспаления.
Владимир Гапанович:
…И развивается целый комплекс патофизиологических проявлений — нарушаются механизмы свертываемости крови, происходят сбои в деятельности сердечно-сосудистой системы, почек и других органов. Надеемся, что разработка нами нового сорбента, аналогов которому еще не было, завершится успешно.
Работа, о которой говорит Владимир Гапанович, ведется совместными усилиями лаборатории прикладной биохимии ИБОХ, НПЦ ЛОТИОС и ГрГМУ.
Он никогда не ныл…
Сейчас обязанности руководителя лаборатории прикладной биохимии ИБОХ исполняет кандидат химических наук Ольга Грибовская. Больше двадцати лет назад она пришла сюда студенткой 3-го курса и первое свое впечатление запомнила навсегда.
Ольга Грибовская:
Владимир Петрович был очень приветливым, а к молодежи относился по-отечески. Заходя в лабораторию, первым делом спрашивал: «Как дела?» Под делами понималась не только работа, но и семья, дети, родственники. Ему было важно, чтобы у сотрудников все было хорошо, чтобы ничто их не волновало.
Был он и строгий, и требовательный, но — как отец. И как руководитель не уставал заставлять всех писать: по итогам каждого эксперимента требовал публикации. Говорил, что писать каждый день надо усилием воли, и тогда будет накапливаться опыт. «Надо писать — и получится», — это его слова. Советовал писать по четыре страницы в день.
Светлана Курленко была представлена профессору Голубовичу в бывшей 9-й клинике, где он встречался по вопросам гемосорбентов с известным профессором Валерием Кирковским:
Светлана Курленко:
Они обсуждали детали создания новых сорбентов: Кирковский как врач, Голубович как биохимик — и тут приехала я. Так и познакомились.
Предприятие, которым руководит Светлана Курленко, включилось в реализацию государственной инновационной программы по разработке и производству гемосорбентов. Сотрудничество этих людей много дало здравоохранению нашей страны.
Светлана Курленко:
Владимир Петрович всегда просил меня беречь здоровье, потому что «планов у нас громадье». А меня всегда интересовало его здоровье. Он себя не берег… Последние слова, которые я от него услышала: «Я устал»… И это уже был не тот Владимир Петрович, которого все мы знали.
Как бы ему ни было плохо, он всегда храбрился, хотя болезни действительно одолевали. Он не ныл… Никогда не ныл… И так любил свою лабораторию, так поддерживал ее сотрудников… А с диссертантами репетировал даже речь, которую они будут произносить на защите…
Образ ученого
28 июня 2023 года, спустя три недели после смерти Владимира Голубовича, в ИБОХ состоялась защита последней руководимой им диссертации. Егор Пустюльга, сегодня уже кандидат химических наук и научный сотрудник лаборатории прикладной биохимии, говорил во вводной части о том, что аутоиммунные заболевания нельзя побороть одними лишь иммуномодуляторами и иммуносупрессантами, что патология прогрессирует, а эффекту от медикаментов противостоит их частая непереносимость, что оптимизировать лечение можно избирательной сорбцией — удаляя из крови причинные токсические молекулы.
За перечислением этих известных проблем следовала причина причин: существующие IgG-сорбенты — поглотители иммуноглобулинов G, держащих под контролем все инфекционные процессы в организме, — несовершенны. Производить их сложно и дорого, применять не всегда безопасно. Поиск новых сорбентов с высокой степенью избирательности и простых в производстве — актуальнейшая задача. Ее и поставил перед собой Егор Пустюльга.
Егор Пустюльга:
Первоначальной задачей был поиск сорбента, который связывал бы только IgG, но потом Владимир Петрович предложил углубиться: было интересно произвести сорбент, который улавливал бы разные подклассы антител.
«Опытные образцы сор-бентов на основе олигопептидов для удаления IgG из биологических жидкостей, полученные в результате исследований, использовались в деятельности научно-исследовательской лаборатории производственной трансфузиологии государственного учреждения «РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий» и показали свою эффективность», — заключил диссертант.
Егор Пустюльга:
Обычно когда выпускник биофака приходит в научную лабораторию, он предполагает там встретить некий голивудский образ ученого, этакого безумного профессора, но в 2016 году я не особенно представлял, кто такой Владимир Петрович. О лаборатории прикладной биохимии мне рассказали друзья, но руководитель мне был неизвестен.
Теперь я могу сказать, в чем заключался положительный метод его руководства. Это можно сформулировать как некий принцип: если ты не можешь работать в лаборатории, если тебе в лаборатории думается хуже, чем где-нибудь в парке камней, который находится рядом с ИБОХ, на Купревича, и ты хочешь пойти в этот парк и подумать о дальнейшем ходе исследований там, — ты можешь смело выйти из лаборатории и пойти туда думать. Это склонение к свободомыслию.
Владимира Петровича вообще отличало свободное отношение к труду. Надо было мне четыре дня подряд поработать в библиотеке с литературой — «поезжай и работай»...
Владимир Петрович был очень мудрым…