Вместе с расшифровкой генома человека получило развитие новое направление — фармакогенетика, практикующая подход к пациенту, основанный на принципах персонализированной медицины.
В настоящее время в РНПЦ психического здоровья совместно с Институтом биоорганической химии НАН Беларуси и Национальной антидопинговой лабораторией выполняется научный проект по разработке метода, направленного на повышение эффективности лечения шизофрении. Метод позволяет подбирать терапию или корректировать дозу психотропных лексредств с учетом генетических особенностей, а также особенностей метаболизма пациента.
Новые методы лечения шизофрении
Чем определяется ответ на введение препарата?
Исследования в данной области в РНПЦ психического здоровья начались в 2011 году по инициативе доцента кафедры психиатрии и медицинской психологии БГМУ, кандидата мед. наук Виктора Объедкова. С 2015-го это научное направление развивается под руководством заместителя директора по научной работе РНПЦ психического здоровья, доктора мед. наук Татьяны Докукиной.
На сегодня установлено, что ответ на введение лекарственного средства определяется множественными факторами. На 50 % он зависит от гендерных особенностей, возраста, тяжести течения основного заболевания, сопутствующей патологии (особенно печени и почек), совместно применяемых лекарственных средств и диетических добавок, взаимодействия с пищей, вредных привычек (курение, алкоголь, наркотики). И на 50 % — от генетических особенностей пациентов.
Эффективность действия лекарственных средств в организме человека связана с рядом фармакокинетических процессов, таких как всасывание, биотрансформация, транспортировка, распределение по органам, метаболизм и элиминация метаболитов, а также с особенностями фармакодинамики препарата, т. е. результата его взаимодействия с молекулами-мишенями. Метаболизм лекарственного препарата традиционно описывается как состоящий из двух фаз.
Реакции 1-й фазы — несинтетические, при которых происходит образование из действующих веществ лекарственного средства более гидрофильных соединений вследствие присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH). Обычно это реакции окисления, восстановления и гидролиза. Реакции 2-й фазы (глюкуронирования, ацетилирования, метилирования, сульфатирования и др.) — синтетические, чаще всего реакции конъюгации лексредства и/или его метаболитов с эндогенными веществами с образованием полярных, хорошо растворимых в воде конъюгатов, легко выводимых почками или с желчью.
Метаболизм лекарственных средств может осуществляться в реакциях исключительно 1-й или 2-й фазы, одновременно в обеих (одна часть лекарственного средства — в первой, другая — во второй) либо последовательно в каждой.
Все перечисленные процессы находятся в прямой зависимости от действия ферментов, участвующих в метаболизме лексредств, синтез которых находится под контролем определенных генов. Полиморфизм или точечные мутации в генах, которые кодируют эти ферменты, ведут к изменению фармакологического ответа.
Результатом существования таких однонуклеотидных полиморфизмов у пациентов является изменение (повышение/снижение) активности белка (фермента, транспортера, ионного канала, сопряженных белков и т. д.), если имеет место однонуклеотидный полиморфизм в структурной части гена (кодирует аминокислотную последовательность белка), и изменение количества (повышение/снижение) белка (фермента, транспортера, ионного канала, сопряженных белков и т. д.), если имеет место однонуклеотидный полиморфизм в регуляторной части гена (не кодирует аминокислотную последовательность белка, но выполняет регулирующую роль по отношению к работе самого гена — процесса транскрипции).
Именно существование однонуклеотидного полиморфизма в том или ином гене, передаваемого из поколения в поколение, может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ: развитие побочной реакции или резистентность (низкая эффективность или ее отсутствие) при применении лекарственного средства.
В процессе биотрансформации большинства лекарственных средств, в т. ч. психотропных, основную роль играет система цитохромов Р450. Биодоступность лекарственных средств в значительной степени определяется функцией транспортного белка Р-гликопротеина. Эффективность фармакологического лечения также зависит от результата взаимодействия лекарственных средств с молекулами-мишенями.
В настоящее время имеется несколько курируемых баз данных, где аккумулирована научно-медицинская информация об известных фармакогенетических маркерах, которые влияют на лекарственный ответ, а также инструкции по назначению некоторых лекарственных соединений/групп лекарственных соединений с учетом фармакогенетического статуса пациента: Clinical Pharmaco-genetics Implementation Consortium (CPIC), The Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), The Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB), The Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety (CPNDS).
Группы метаболизаторов и их особенности
Внедрение генотипирования в клиническую практику в психиатрии позволяет индивидуализированно подходить к выбору лексредства и режиму его дозирования (с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ, которые имеются у конкретного пациента).
Нашим исследовательским коллективом была разработана автоматизированная система для интерпретации результатов фармакогенетического тестирования пациентов при психических и поведенческих расстройствах. В зависимости от конкретного набора аллельных вариантов генов ферментов, влияющих на метаболизм определенного лекарственного средства у конкретного пациента, осуществляется выбор варианта клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования для каждого лекарственного средства. В автоматизированной системе используется список лексредств, применяемых в психиатрии, есть возможность его расширения. Результаты фармакогенетического тестирования анализируются, готовится заключение и разрабатываются рекомендации для пациента с учетом результатов теста.
Полиморфизм генов позволяет разделить людей, принимающих лекарственные средства (метаболизаторов), по особенностям фенотипа на 3 группы: экстенсивные, медленные и быстрые.
К группе экстенсивных метаболизаторов принадлежит большинство населения. Чаще всего это люди, у которых гены, кодирующие выработку ферментов, являются гомозиготными и находятся в неизменном состоянии; для них характерна нормальная скорость метаболизма лекарственного средства.
Медленные метаболизаторы отличаются невысокой скоростью метаболизма лекарственного препарата. У представителей этого типа может быть снижена интенсивность синтеза фермента, метаболизирующего лексредство, может продуцироваться его неактивная (малоактивная) форма. Изменение функции фермента обусловлено полиморфизмом аллельного гена, кодирующего его синтез. Сбой ферментативной активности провоцируется накоплением лексредств в высоких концентрациях, что часто приводит к появлению выраженных побочных реакций.
Быстрые метаболизаторы — это лица с повышенной скоростью метаболизма определенного лекарства. Особенностью их генома является наличие «быстрых» аллелей генов соответствующего фермента, нередко встречаются индивидуумы с копиями таких аллелей, являющихся результатом генетического полиморфизма.
В результате у таких людей повышается скорость метаболизма лекарства, что не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови.
Однако трудно предсказать эффективность лексредства, основываясь только на данных генотипирования. В реальности происходит сложное взаимодействие генотипа и комплексного воздействия прочих факторов на активность ферментов цитохромов (наличие индукторов, ингибиторов и других субстратов в пище пациента или среди сопутствующей фармакотерапии). Результаты генотипирования, т. е. определения наличия олигонуклеотидных полиморфизмов в генах изоферментов цитохромов P450, помогают предсказать концентрацию антипсихотика в плазме крови.
По результатам генотипирования можно отобрать пациентов, которым подбор дозы лекарства необходимо проводить под контролем его концентрации в плазме крови, т. е. путем терапевтического лекарственного мониторинга. Главная цель — подобрать дозу, которая наиболее эффективна и наименее токсична для конкретного пациента.
Одним из решений проблемы прогноза эффективности и безопасности антипсихотиков является использование метода дозирования лексредств, когда оцениваются фармакокинетические характеристики не самого препарата, а тест-субстрата, имеющего схожие пути метаболизма и субстратную специфичность по отношению к системе изоферментов цитохрома Р450. В качестве такого тест-субстрата в настоящее время применяется амитриптилин: в клиническую практику РНПЦ психического здоровья внедрен метод коррекции режима дозирования лексредств из группы антипсихотиков при терапии параноидной шизофрении тестированием типа метаболизма.
Таким образом, оценка персональных генетических данных о наличии аллельных вариантов генов, влияющих на активность ферментных систем, вовлекаемых в метаболизм психотропных лексредств, молекул-мишеней, функционально связанных с ними белков и транспортеров, может служить основой для индивидуализации медикаментозной терапии в психиатрической практике.
Тестирование типа метаболизма, терапевтический лекарственный мониторинг могут служить дополнительной информацией к данным генотипирования, в частности, при выявлении у пациента нескольких полиморфизмов.