Особенности управления запасами крови, посттрансфузионных осложнений, аспекты мультидисциплинарного взаимодействия и практической реализации стратегии менеджмента крови пациентов рассмотрели участники 6-й интернет-конференции «Вопросы гемостаза. Опыт регионов».
Владимир Глущенко:
— В последнее время много говорят о концепции индивидуального подхода к рациональной гемотрансфузии. Это определяется тем, что гемотрансфузия обладает рядом отрицательных побочных эффектов, которые могут привести к увеличению летальных исходов у пациентов. Кроме того, нужно сказать, что на сегодня количество доноров уменьшается. По прогнозам к 2050 году число их сократится вдвое. И это без учета сложившейся сейчас эпидемиологической ситуации.
Наши зарубежные коллеги считают, что при лечении анемии перед операцией концентрация целевого гемоглобина должна составлять не менее 130 г/л у обоих полов, чтобы свести к минимуму риск трансфузионных осложнений и неблагоприятных исходов. Возможно, эта цифра и правильная. Но сложности ее поддержания в наших реалиях, конечно, присутствуют. Кроме того, в этом году утратили силу приказы Минздрава России № 363 «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови» и № 183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов». И теперь практические врачи могут интерпретировать подход к гемотрансфузии по-своему, поскольку реперные точки из данных документов в новых приказах не отмечены. Я бы хотел поделиться подходом, который мы используем у себя в центре.
В предоперационном периоде возможна заготовка аутокрови. Забор крови проводится 1–2 раза в неделю в течение нескольких недель, 8 мл/кг цельной крови, не позднее 72 часов до хирургического вмешательства. Методика позволяет заготавливать препараты крови: эритромассу, тромбомассу, свежезамороженную плазму. Но она показана только при 10–15 % хирургических вмешательств, требующих переливания не более 2 упаковок эритроцитарной массы. Противопоказания к ее применению четкие: гемоглобин ниже 110 г/л, гематокрит ниже 33 %.
Менеджмент крови пациента, который сегодня внедряется в ряде стран ЕС, сводится к тому, что в предоперационном периоде можно оптимизировать количество эритроцитов пациента, выявить анемию и восполнить недостаточные запасы железа при наличии железодефицитной анемии.
Обоснование выбора препарата базируется на различных рекомендациях. У пациентов с предоперационной железодефицитной анемией или только железодефицитом терапию следует проводить исключительно препаратами железа. Так, в практических рекомендациях по лечению анемии при злокачественных новообразованиях указаны железа [III] гидроксид сахарозный комплекс, железа карбоксимальтозат и железа [III] гидроксид декстран. Эти препараты можно использовать для подготовки пациентов к операции. Мы имеем опыт применения железа карбоксимальтозата в дозировке 1 000 мг в неделю, что позволяет за 2 недели предоперационного периода увеличить гемоглобин на 20 единиц. Обращает внимание тот факт, что чем меньше исходный уровень гемоглобина (от 90 г/л), тем более высокий прирост его, если у пациента нет кровотечения.
В операционной должна работать мультидисциплинарная бригада, включая, естественно, врача-трансфузиолога. При этом задача анестезиолога сводится к одному из компонентов: острой нормоволемической гемодилюции, сбалансированной инфузионной терапии, реинфузии крови, воздействию на систему гемостаза с учетом имеющихся и возможных отклонений, управляемой гипотонии. А задача хирурга — к минимальной инвазии (в частности, эндоскопические операции), блокаде сосудов до рассечения, применению гемостатических инструментов (аргоновый лучевой коагулятор, лазерный скальпель) или местных гемостатиков (тахокомб, тиссукол и т. д.).
Нормоволемическая и гиперволемическая гемодилюция с аутогемотрансфузией рекомендуется пациентам, у которых предполагается интраоперационная кровопотеря до 25 % объема циркулирующей крови. Первая в объеме 6–10 мл/кг не вызывает выраженных изменений показателей периферической крови. Происходит незначительное снижение коагуляционного потенциала крови, которое не представляет угрозы в плане развития кровотечения. Гиперволемическая гемодилюция рекомендуется только для кардиологически здоровых пациентов. Необходимо реинфузировать забранную кровь не позднее 6 часов после эксфузии.
К сожалению, существует большое количество противопоказаний к выполнению нормоволемической гемодилюции — гемоглобин ниже 90 г/л, гематокрит ниже 30 %, тромбоцитопения ниже 150×109/л, гипопротеинемия (общий белок ниже 60 г/л, альбумин ниже 35 г/л), гипотония, легочная недостаточность, острые инфекционные заболевания, онкопатология и другие.
Так называемый новый взгляд на адекватность инфузии сводится к коррекции функций сердечно-сосудистой системы для обеспечения нормальной и даже сверхнормальной доставки кислорода к тканям за счет оптимизации как преднагрузки левого желудочка, так и инотропной функции путем достижения заданных целевых значений основных гемодинамических показателей. Ориентируясь на показатели центральной и периферической гемодинамики, мы можем отдать предпочтение во время операции инфузионной терапии либо ее уменьшению, использованию инотропов или отказу от них, использованию вазопрессоров или отказу от них.
Существующие рекомендации по инфузионной терапии сводятся к тому, что начинать ее нужно с введения кристаллоидных растворов. Проведение терапии следует осуществлять электролитными растворами. Назначение должно основываться на данных, полученных с помощью малоинвазивных методов контроля гемодинамики. При развитии гипотонии, связанной с нейроаксиальными блокадами, при нормоволемии следует использовать вазопрессоры. Предлагается рассмотреть ограничение применения коллоидов из-за неблагоприятного воздействия на гемостаз и сохранить показания к инфузии коллоидов как вероятных препаратов для начальной реанимации. При использовании коллоидов следует ориентироваться на рекомендованные инструкцией объемы.
Когда речь идет о возможностях уменьшения кровопотери, на ум сразу приходит использование методики Cell saver. Особенно эффективна она при операциях на сердце, крупных ортопедических вмешательствах. К сожалению, одним из противопоказаний к Cell saver, согласно национальным рекомендациям, является невозможность использования при онкологических заболеваниях из-за опасности диссеминации опухолевых клеток. Среди абсолютных противопоказаний — загрязнение крови гноем, содержимым толстого кишечника, веществами, противопоказанными к введению в сосудистое русло.
Рутинная практика для обнаружения коагулопатии включает ранние и повторные определения: протромбинового времени (ПТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), уровня фибриногена, количества тромбоцитов и/или метод тромбоэластографии. Использование гемостатиков направлено не на предупреждение кровотечения, а на уменьшение его объема на фоне другой проводимой терапии. Коррекция коагулопатии сводится к тому, что если фибриноген меньше 2 г/л, используется трансфузия 15–20 доз криопреципитата, тромбоциты ниже 50×109/л — 4–8 доз тромбоцитарного концентрата, АЧТВ и ПТВ удлинены более чем в 1,5 раза — трансфузия свежезамороженной плазмы в дозе 15–20 мл/кг. Если при продолжающемся кровотечении ионизированный кальций ниже 0,9 ммоль/л, показано введение препаратов кальция.
Если пациент получал оральные антикоагулянты, то, в частности, назначается транексамовая кислота. Целесообразно применять ее как можно раньше у пациентов с травматическим кровотечением или при риске тяжелого кровотечения в нагрузочной дозе 1 г, которую вводят в течение 10 минут с последующим внутривенным введением 1 г в течение 8 часов. Как правило, это препарат первой линии, но мы имеем данные, что он может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. В своей практике сократили использование транексамовой кислоты и начали применять препарат второй линии — терлипрессин в дозировке до 1 мг с интервалом 4–6 часов до остановки кровотечения. Препарат хорошо себя зарекомендовал, особенно при трансплантации печени и в онкогинекологии. Мы обратили внимание, что сочетание нейроаксиальной блокады и терлипрессина предупреждает артериальную гипотонию и уменьшает степень кровопотери.
Рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa) предлагается к применению при лечении гипотермической коагулопатии, используется совместно с коррекцией ацидоза. Может быть рассмотрен для пациентов с неразрешимыми кровотечениями во время или после сердечно-сосудистых вмешательств и при обычных операциях, когда гемостатические возможности были исчерпаны. Данный препарат не является терапией первой линии, скорее терапией спасения. Следует рассматривать его применение, если терапия первой линии в сочетании с хирургическими методами и использованием трансфузии продуктов крови, с применением антифибринолитиков, с коррекцией тяжелого ацидоза и тяжелой гипотермии и гипокальциемии оказалась неэффективна.
Местные гемостатические средства рекомендуется использовать в сочетании с другими хирургическими методами или тампонадой для остановки венозного или умеренного артериального кровотечения, связанного с травмой паренхимы.
Очень важна роль гипотермии. Даже умеренная гипотермия ниже 1 градуса увеличивает потерю крови на 16 % и потерю трансфузии на 22 %. К сожалению, часто мы не обращаем внимания на этот фактор. Однако известно, что на каждый 1 градус гипотермии функция свертываемости снижается на 10 % от нормального потенциала. Во время операции необходимо поддерживать режим нормотермии с помощью специальных систем обогрева и переливания теплых растворов.
Управляемая гипотония достаточно эффективна в ряде хирургических областей — нейрохирургия, лор-хирургия, обширные ортопедические операции, удаление больших опухолей. Можно использовать для этой цели нейроаксиальные блокады, ингаляционные анестетики, ганглиоблокаторы, вазодилататоры и блокаторы кальциевых каналов. Однако эти методики эффективны, когда систолическое артериальное давление ниже 70–80 мм рт. ст. К слову, по данным большинства авторов, по сравнению с общей анестезией использование нейроаксиальных блокад уменьшает степень кровопотери у пациентов.
Подводя итог, нужно сказать, что последствия анемии общеизвестны. До операции она может привести к увеличению числа гемотрансфузий и осложнений, длительности госпитализации и показателей летальности. После операции — к увеличению кардиальных осложнений и риска послеоперационного делирия, возрастанию числа пневмоний. Поэтому очень важно пытаться нивелировать анемию.
Евгений Ройтман:
— Хочуподробно останов"ться на выявлении и реверсии эффектов антитромботических препаратов. Сегодня на фармрынке представлен большой их спектр. Так, в антитромбоцитарную терапию входят ингибиторы циклооксигеназы, блокаторы АДФ, блокаторы фосфодиэстеразы, блокаторы GP IIb/IIIa рецепторов, моноклональные антитела, циклические пептиды, непептидные блокаторы. Как правило, у пациентов, которые принимают такие препараты, мы стараемся предупредить возможные геморрагические осложнения, регулируя дозы или кратность приема. Речь идет о ситуациях, когда таким пациентам требуются инвазивные или хирургические вмешательства.
Когда мы говорим о геморрагических осложнениях и необходимости экстренных хирургических вмешательств, то единственным методом реверсии эффекта данной группы препаратов является переливание тромбоцитного концентрата (ТК). Должен предостеречь, что ответ на его трансфузию принципиально различен у пациентов, имеющих и не имеющих геморрагических проявлений, поскольку у них существенно различается гемостаз в целом. Этот препарат оказывает достаточно выраженное агрессивное влияние на гомеостаз реципиента. Другими словами, трансфузия ТК частично разрушает зависимость посттрансфузионного состояния пациента от его исходного «гомеостатического портрета».
Разумеется, мы также стремимся минимизировать количество переливаний ТК. В одном исследовании, опубликованном в 2015 году, сравнивались 2 стратегии контроля за переливанием ТК: по обычным госпитальным протоколам и под контролем тромбоэластографии с достижением целевых значений. Во втором случае переливаний ТК потребовалось практически в 5 раз меньше (6,7 % и 33,3 %) при достижении того же самого клинического эффекта.
То есть у нас есть средства оценки агрегационной способности тромбоцитов, которые имеют право на существование в рамках контролируемых стратегий переливания компонентов крови. В первую очередь это метод оптической агрегометрии. Есть и другие методики вплоть до тромбоэластографической оценки агрегационной способности тромбоцитов.
Это важно еще вот с какой точки зрения. Обычно мы доверяем тем препаратам, которые получаем из отделения или со станции переливания крови. Но в определенных клинических ситуациях возникает вопрос, что мы переливаем: «живые» тромбоциты или некую взвесь, которая несет на своей поверхности фосфолипиды, увеличивает поверхность контакта и через это осуществляет гемостатическую способность?
Несколько лет назад мы опубликовали работу, в которой показали, что с удлинением времени хранения ТК гемостатическая способность снижается. Это обратимый процесс. И гемостатический эффект трансфузий ТК является зависимым от способности консервированных тромбоцитов полноценно восстановить свою функциональную активность в организме пациента. Другое дело, что используя те же самые тромбоэластографические методы, можем это оценить в режиме реального времени.
Практически для всех препаратов, влияющих на свертываемость крови, существуют лабораторные методы контроля. Поэтому только клинический подход полностью адекватным и эффективным не будет без соответствующей лабораторной поддержки состояния системы гемостаза. И наоборот, диагностика его невозможна без сопоставления текущей клинической картины.
Среди антикоагулянтов хотелось бы выделить один препарат — нефракционированный гепарин. Это кислосеросодержащий глюкозаминогликан, который продуцируется в тучных клетках. Особенностью данной молекулы является то, что она представляет собой самое сильно отрицательно заряженное вещество, которое синтезируется в организме. Благодаря чему способна к образованию комплексов с белковыми и небелковыми соединениями, несущими на себе положительный заряд. Отсюда и такой спектр эффектов гепарина — начиная от противовоспалительного и заканчивая антикоагулянтным. Почему это важно? Действие гепарина в системе свертывания крови не начинается и не заканчивается его ролью ко-фактора антитромбина.
Сколько лет велись разговоры, что фиксированная доза препарата гепарина не годится для пациентов с индивидуальным ответом на него. Пандемия COVID-19 еще раз этот факт подтвердила, так же как и необходимость лабораторного сопровождения.
Если мы говорим о гепарине, в частности, имеющем точку приложения — ингибирование фактора Ха, — то нужно упомянуть и о селективном ингибиторе Ха, и о низкомолекулярных гепаринах, которые остаются золотым стандартом антитромботической терапии и профилактики.
Для реверсии эффекта последних можно рассмотреть применение rFVIIa, но только при продолжающемся жизнеугрожающем кровотечении после использования протамина сульфата и при подозрении, что сохраняется резидуальный эффект низкомолекулярных гепаринов, который также вносит свой вклад. Что касается селективного ингибитора Ха, то применение rFVIIa должно рассматриваться при критических кровотечениях.
Напомню, низкомолекулярные гепарины хоть и составляют единую группу препаратов, каждый из них индивидуален. Это обусловлено тем, что каждый имеет свою среднемолекулярную массу, поскольку производится разными фармкомпаниями, по разным фармтехнологиям. Как следствие, ингибирующая активность в отношении фактора Ха, определяющего антитромботический эффект, у этих препаратов отличается.
Напомню, что не столько геморрагические осложнения на фоне приема антикоагулянтов опасны, сколько неэффективность этих средств. Поэтому первым шагом в дозировании низкомолекулярных гепаринов в лечебно-профилактических дозах является ориентировка на массу тела пациента, что мы увидели в российских рекомендациях по профилактике и лечению COVID-19. Тем не менее нужно убедиться, что мы правильно подобрали дозу, правильно ее скорригировали на массу тела пациента. И здесь на помощь приходит определение анти-Ха активности. Оно уже много лет используется в клинической практике и представлено в клинических рекомендациях, в частности акушерских. Определение анти-Ха активности необходимо для исключения геморрагических осложнений на фоне приема гепарина, в том числе низкомолекулярного.
С этой темой тесно связана проблема антагонистов витамина К (АВК), контроль за которыми осуществляется только по величине МНО. Данный расчет 40 лет назад пришел на смену определения ПТИ (протромбиновый индекс), несущего в себе до 30 % ошибки. В мировой практике последний сейчас не используется, в отличие от стран постсоветского пространства. На МНО построена методика bridge-терапии — профилактики повышенной кровопотери у пациентов, которые принимают антагонисты витамина К. Реверсия эффекта АВК, в частности варфарина, выполняется препаратами протромбинового комплекса.
Помимо АВК сейчас в практике широко распространены таблетированные пероральные препараты, являющиеся прямыми ингибиторами тромбина или прямыми ингибиторами фактора Ха. Для реверсии их эффекта в ситуациях продолжающегося угрожающего жизни кровотечения применяются препараты протромбинового комплекса.
Основной вопрос — когда нужно проводить реверсию антикоагулянтов? Если для этого есть показания, то ответ однозначный — незамедлительно.