Индукция иммунной толерантности: обмен опытом белорусских и европейских экспертов

Новые стратегии лечения пациентов с тяжелыми формами гемофилии А, осложненной образованием ингибиторов к фактору свертывания VIII, обсудили белорусские и немецкие эксперты. Мероприятие прошло на базе МНПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии. В нем приняли участие директор Центра гемофилии Рейн-Майн (Франкфурт-Мёрфельден, Германия), доктор медицины Кармен Эскуриола-Эттингсхаузен, руководитель Республиканского центра патологии гемостаза, кандидат мед. наук Екатерина Кабаева, главный научный сотрудник лаборатории клинических исследований РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, доктор мед. наук, профессор Вячеслав Дмитриев,  руководитель Республиканского детского кабинета патологии гемостаза на базе РНПЦ ДОГИ, детский врач-онколог-гематолог Евгений Дмитриев, врач-гематолог Республиканского кабинета гемостазиопатий МНПЦ ХТиГ Светлана Дубовская.

Проблемы ингибиторной формы гемофилии А

Гемофилия А является наследственной патологией, при которой нарушается синтез фактора свертывания крови VIII, возникает его дефицит или дисфункция. Заболевание регистрируется у лиц мужского пола и проявляется тяжелыми рецидивирующими кровотечениями, спонтанными или возникающими после травм. Кровоизлияния в суставы и мышцы приводят к длительной нетрудоспособности и инвалидизации. Распространенность гемофилии А составляет 5–6 на 100 тысяч населения. По словам Екатерины Кабаевой, в Беларуси на начало 2025 года зарегистрировано 400 взрослых пациентов и 114 детей с гемофилией А, в т. ч. 200 взрослых и 82 ребенка — с тяжелыми формами.

Современная концепция оказания медицинской помощи пациентам с гемофилией А основана на профилактике кровотечений — заместительной терапии препаратами фактора VIII. Периодичность введения и дозы препарата подбираются индивидуально на основе фармакокинетического анализа, что позволяет поддерживать стабильный гемостаз, избегать кровотечений. В некоторых случаях необходимы дополнительные введения фактора VIII, например, перед удалением зуба или плановым хирургическим вмешательством, а также при остановке уже возникшего кровотечения.

Однако пациенты с тяжелой формой гемофилии А имеют мутацию интрона 22, что обусловливает образование ингибиторов — антител к фактору VIII, которые нейтрализуют фактор VIII, подавляют его способность к остановке кровотечений. Причем ингибиторы блокируют функциональную активность как собственных факторов свертывания пациента, так и вводимых в составе лекарственных средств. Такое осложнение является одним из самых тяжелых. Заподозрить ингибиторную форму гемофилии А можно в случаях, когда у пациента на заместительной терапии начинает возрастать частота кровотечений, остановить их все труднее, резко снижается или отсутствует клинический ответ на введение концентрата фактора VIII. Рецидивирующие кровоизлияния у таких пациентов усугубляют проблему с суставами, а любое кровотечение может стать неконтролируемым и жизнеугрожающим. По национальным и европейским протоколам стратегией дальнейшего лечения в таких случаях является индукция иммунной толерантности, только таким способом можно избавиться от ингибиторов.

В протоколах Российской Федерации индукция иммунной толерантности является первой линией терапии ингибиторной формы гемофилии.

Для снижения количества кровотечений у пациентов с ингибиторной гемофилией применяют модифицированный препарат, представляющий собой специфическое моноклональное антитело, которое связывается с факторами свертывания IX и Х. Если же кровотечение уже возникло, то таким пациентам требуется назначение дополнительных гемостатических препаратов шунтирующего действия.

С течением времени у пациентов, получающих модифицированный препарат, могут вырабатываться антилекарственные антитела, клиническим проявлением которых является увеличение частоты спонтанных кровотечений.

Модифицированный препарат не влияет на однофакторные тесты, использующие хромогенные или иммунологические методы, поэтому данные тесты могут применяться для мониторинга коагуляционных параметров в ходе лечения.

Контроль гемостаза пациентов с отсутствием клинического ответа на введение и концентрата фактора VIII, и модифицированного препарата является архисложной задачей.

Золотой стандарт лечения ингибиторной гемофилии

Кармен Эскуриола-Эттингсхаузен в своем выступлении подчеркнула, что единственной научно доказанной стратегией устранения ингибиторов из крови пациента является индукция иммунной толерантности (ИИТ).

В настоящее время ИИТ является золотым стандартом лечения пациентов с ингибиторной формой гемофилии А. Приоритетная цель — полная элиминация ингибиторов.

Для достижения этой цели применяются различные протоколы ИИТ. Решение принимается на основании текущей картины показателей ингибиторов на момент начала ИИТ. Чем выше титр ингибиторов, тем более интенсивным должен быть протокол.

Сама процедура проведения ИИТ предполагает введение высоких суточных доз концентрата фактора VIII (расчет выполняется в соответствии с массой тела пациента, кратность введения зависит от применяемого протокола ИИТ) в течение некоторого времени (ориентировочно — год). По результатам мониторинга и достижения определенных критериев проводится поэтапное снижение суточной дозы и кратности введения концентрата фактора VIII. Наибольшее распространение получил Боннский протокол ИИТ (стартовые дозы 100–150 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов), применяются и другие схемы: очень высоких доз (200 МЕ/кг массы тела каждые 24 часа), средних доз (100 МЕ/ кг массы тела ежедневно), низких доз. 

Критериями успешного ответа на ИИТ являются:

• титр ингибиторов 0–0,6 ВЕ/мл;

•  нормальный тест восстановления уровня фактора VIII (66 %) в ответ на введение концентрата фактора VIII;

• нормальный период полувыведения фактора VIII (≥6 часов).

При достижении всех трех критериев результат ИИТ оценивается как полный успех, при достижении двух любых критериев — частичный успех, одного — частичный ответ. Клиническая эффективность первой попытки ИИТ может достигать 80 %. Имеет значение возраст пациента, а также своевременное начало проведения ИИТ, в идеале — сразу после выявления ингибиторов.

Зачем пациенту проводить индукцию иммунной толерантности?

Успешно проведенная ИИТ дает возможность пациенту вернуться к профилактической заместительной терапии фактором VIII, снижаются риски развития кровотечений и патологии суставов, повышается качество жизни. Так, если до проведения ИИТ некоторые пациенты имеют десятки спонтанных кровотечений и длительных госпитализаций в стационары, то после успешной ИИТ количество кровотечений снижается до единичных, они становятся менее интенсивными, без тяжелых осложнений. 

Профессор Кармен Эскуриола-Эттингсхаузен подчеркнула, что после ИИТ очень важно продолжать заместительную терапию, не допускать перерывов или резкого прекращения введения фактора VIII, поскольку это может привести к рецидиву появления ингибиторов. Такого же мнения придерживаются и белорусские эксперты. Еще одно несомненное преимущество устранения ингибиторов из крови пациента в том, что появляется шанс на применение генно-инженерных методов терапии гемофилии. 

В Беларуси ИИТ применяется у детей, проходящих лечение на базе РНПЦ ДОГИ. В 2015 году Министерством здравоохранения утверждена Инструкция по применению алгоритма лечения детей с ингибиторной формой гемофилии (№ 060-0615 от 04.09.2015), где подробно прописаны показания, расчеты стартовых доз, технология проведения процедуры ИИТ, критерии оценки, возможные ошибки и др.

Процент успешной ИИТ у белорусских врачей составляет 87,5 %, что говорит о высоком профессионализме докторов и эффективности терапии.

Опыт специалистов РНПЦ ДОГИ представил Евгений Дмитриев. Специалист сообщил, что девять пациентов детского возраста прошли процедуру ИИТ на базе центра, 1 пациент находится в процессе проведения ИИТ. У 7 пациентов процедура завершилась успешно, ингибиторы были устранены, что дало возможность перевести их на профилактическую терапию концентратом фактора VIII. Некоторые из этих пациентов уже более 5 лет после успешного завершения ИИТ находятся на профилактической терапии. У одного пациента, находившегося на профилактике после успешно завершенной ИИТ, сменили препарат концентрата фактора, что, к сожалению, привело к рецидиву ингибиторной формы. Этот клинический случай в очередной раз подтвердил мнения экспертов о том, что риск развития ингибиторов после смены препарата значительно возрастает. 

Большим достижением РНПЦ ДОГИ стало внедрение алгоритмов генетического тестирования пациентов с гемофилией и наследственными коагулопатиями. Применение высокопроизводительного секвенирования нового поколения позволяет верифицировать диагноз, а также оценить риски развития ингибиторов к факторам свертывания, персонифицировать подход к профилактике развития ингибиторных форм гемофилии.

Поиск новых стратегий ИИТ

Исследователи разных стран продолжают поиск путей повышения эффективности протоколов индукции иммунной толерантности. Кармен Эскуриола-Эттингсхаузен рассказала о многоцентровом исследовании MOTIVATE, инициированном исследователями Европы и США, в нем участвуют центры лечения гемофилии по всему миру. Основная цель — проанализировать различные подходы к ведению пациентов с ингибиторной гемофилией А, документировать результаты ИИТ из повседневной клинической практики разных стран. Всего в исследование будет включено 120 пациентов, которые будут находиться под наблюдением до 5 лет. Дополнительные цели: изучение факторов, которые могут повлиять на результаты ИИТ, а также влияние различных подходов к лечению на важные аспекты здоровья пациентов, включая здоровье суставов и костей, риск тромботических событий.

Эксперт уточнила, что в исследование включаются пациенты любого возраста с ингибиторной формой гемофилии А (титр ≥0,6 ВЕ/мл), как с предшествующими попытками проведения ИИТ, так и без них. Исследователи не влияют на выбор протокола проведения ИИТ, он остается за лечащими врачами, как и стратегия лечения, а также назначение сопутствующих препаратов при развитии кровотечений. Изучаются три стратегии: стандартная ИИТ; проведение ИИТ + получение модифицированного препарата (новая стратегия); получение пациентом только модифицированного препарата. Пациенты распределяются по трем группам с учетом применяемой стратегии лечения на момент включения в исследование, с течением времени могут переходить из одной группы в другую. Первичной конечной точкой для пациентов 1-й и 2-й группы является исход ИИТ, для пациентов 3-й группы — годовая частота кровотечений в сравнении с этим показателем в 1-й и 2-й группах. Во всех трех группах также документируются количество инфузий, необходимых для остановки кровотечений и контроля гемостаза; тромботические события; здоровье суставов.    

На данный момент в исследование MOTIVATE уже включено 58 пациентов, получающих лечение в 26 медицинских центрах гемофилии в 17 странах мира, возраст пациентов от года до 66 лет. Кармен Эскуриола-Эттингсхаузен представила предварительные результаты исследования. Так, всем пациентам, включенным в 1-ю группу, ИИТ выполняются впервые. Стандартная ИИТ проводится высокими дозами концентрата фактора VIII (от 150 до 700 МЕ/кг массы тела).

87 % уже достигли негативных показателей ингибиторов, результат достигается в среднем за 8 месяцев.

Среди пациентов 2-й группы 81 % проходят ИИТ впервые, 19 % повторно, применяются протоколы средних/низких доз и частоты, 45 % уже достигли негативных показателей ингибиторов, продолжительность достижения результата — 18,5 месяца.

Исследование показывает, что схемы с высокой дозой/высокой частотой введения фактора VIII позволяют быстрее устранить ингибиторы, на достижение результата требуется примерно в 2 раза меньше времени. При схемах с низкой дозой/низкой частотой необходимо больше времени, при этом снижена потребность в устройствах центрального венозного доступа, что является важным фактором для многих пациентов. Исследователями будет проанализирована также информация, касающаяся долгосрочного влияния различных стратегий лечения на частоту кровотечений, эрадикацию ингибиторов, здоровье суставов и костей, риск тромботических событий. 

Кроме того, продолжается еще одно международное многоцентровое исследование ObsITI, начатое в 2005 году. Его цель — оценить эффективность и безопасность индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией А, у которых есть ингибиторы. Исследование включает ретроспективную и проспективную части, собирая данные о пациентах, проходящих или прошедших ИИТ.

Основные аспекты ObsITI включают:

1) оценку показателей успеха ИИТ с различными препаратами фактора VIII;

2) изучение параметров и условий, влияющих на продолжительность и успех ИИТ, таких как возраст пациента, титры ингибиторов и дозировка концентрата фактора VIII;

3) анализ иммунологических параметров во время проведения ИИТ;

4) использование строгих критериев успеха ИИТ, включая снижение титра ингибиторов, восстановление FVIII и нормализацию периода полувыведения.

Промежуточные результаты показали многообещающие исходы: 78 % пациентов достигли полного успеха при использовании концентрата FVIII/фактора фон Виллебранда, полученного из плазмы. Исследование ObsITI продолжает предоставлять ценную информацию об эффективности ИИТ и потенциальных предикторах результатов лечения у пациентов с гемофилией А, имеющих ингибиторы.

Международный консилиум

Вторую часть мероприятия эксперты посвятили обсуждению сложных клинических случаев, представленных белорусскими специалистами. В ходе дискуссии было рассмотрено 4 очень сложных клинических случая — двоих взрослых и двоих детей с ингибиторной формой гемофилии А. По каждому из них выработана дальнейшая тактика ведения и мониторинга состояния пациентов.

Екатерина Кабаева: