Повторяющиеся эпидемические волны, характерные для антигенно эволюционирующего патогена, могут стимулировать отбор в сторону повышения вирулентности, пишет Nature.
Эволюция патогенов создает множество проблем для успешной борьбы с инфекционными заболеваниями. Одним из препятствий является способность вирусов избегать существующих иммунных реакций ранее инфицированных (или вакцинированных) хозяев, когда эти реакции не создают надежной защиты против антигенно различных штаммов. Антигенная эволюция является причиной необходимости регулярного обновления сезонных вакцин против гриппа и находится в центре внимания теоретических и эмпирических исследований. Другим направлением является эволюция вирулентности: понимание того, что формирует тяжесть заболевания и можно ли управлять этими факторами, представляет собой пока что неразрешимую загадку с огромным прикладным значением.
Интерес к предсказаниям эволюции как антигенов, так и вирулентности усилился в связи с продолжающейся пандемией COVID-19, однако до сих пор практически все исследования были посвящены эволюции одного из этих признаков в отдельности. В статье профессора математической биологии и биоинформатики Акиры Сасаки, опубликованной в журнале Nature Ecology & Evolution, представлена попытка разобраться, что происходит, когда антигены и вирулентность патогена могут развиваться одновременно.
Ученые разработали и проанализировали математическую модель распространения болезни в популяции хозяев, отслеживая вирулентность и антигенные изменения патогенов, а также последствия вызванного инфекцией иммунитета и возможность повторных инфицирований.
Антигенная эволюция приводит к последовательным эпидемическим волнам: популяция хозяев вырабатывает иммунитет посредством инфекции и/или вакцинации к определенному антигенному варианту, и эпидемия затихает из-за отсутствия восприимчивых к патогену особей, пока не появляется новый вариант, настолько антигенно отличный, чтобы вызвать повторное заражение.
Это означает, что система не достигает равновесия (когда болезнь эндемична), что является требованием большинства предыдущих математических анализов эволюции вирулентности. Акира Сасаки и его коллеги преодолели эту проблему, применив подход, который позволяет им одновременно отслеживать эволюцию различных морф (каждая морфа представляет собой кластер антигенно сходных патогенов, определяемых дисперсией их антигенного признака и вирулентности) в пространстве изменчивости патогена. Ключевым результатом их анализа является то, что последовательные эпидемические волны могут стимулировать эволюцию более высокой вирулентности патогенов.
Один из способов осмыслить этот результат — рассмотреть, что управляет эволюцией вирулентности в более простых моделях, которые игнорируют антигенную эволюцию. Когда вирулентность такова, что приводит к смерти хозяина, она, как правило, является слишком «дорогостоящей» для патогенов, так как элементарно ограничивает возможности для будущей передачи.
Однако когда вирулентность коррелирует со скоростью передачи (например, быстрее распространяющиеся патогены чаще вызывают новые инфекции, которые при этом раньше завершаются — распространенное теоретическое предположение, имеющее некоторое эмпирическое подтверждение), повышение вирулентности может быть выгодным. В некоторых случаях модели предсказывают, что эти контрастирующие эффекты — увеличение скорости передачи, но уменьшение продолжительности инфекции — приводят к тому, что приспособленность патогена максимизируется на промежуточных уровнях вирулентности. В эпидемиологических терминах этот уровень вирулентности максимизирует репродуктивное число патогена, R0.
С точки зрения приспособленности вируса вирулентность развивается до точки, где затраты на продолжительность инфекции уравновешиваются выгодами для скорости передачи. Когда к этому добавляется антигенная эволюция, способность избегать иммунного ответа хозяина и вызывать дальнейшую передачу инфекции подталкивает в сторону выгоды. В некотором смысле штамм патогена с новым антигенным фоном может «поглотить» затраты на более высокий уровень вирулентности.
Акира Сасаки и его коллеги обнаружили, что частичный перекрестный иммунитет (когда предыдущее заражение определенным штаммом обеспечивает защиту не только от этого штамма) приводит к тому, что антигенная эволюция происходит скачкообразно. Более широкие шаги в антигенных изменениях необходимы для того, чтобы вызвать новую волну инфекций среди людей с достаточной восприимчивостью. Как только этот пул восприимчивости разблокирован, возникает дальнейшая конкуренция за доступ к нему: штаммы с более высокой скоростью передачи и одновременно более высокой вирулентностью смогут быстрее «освоить» этот пул. Предыдущие исследования показывали, что на ранних стадиях эпидемии отбор может транзиторно благоприятствовать высокой скорости передачи даже ценой более высокой вирулентности. Акира Сасаки и его команда показывают, что антигенная эволюция, по сути, возвращает систему в раннюю фазу эпидемии, снова и снова поддерживая отбор на эти более высокие уровни вирулентности в долгосрочной перспективе (см. рисунок).
Грипп является образцом патогена, вызывающего острые инфекции и иммунный ответ с частичным перекрестным иммунитетом. Так означает ли это, что повторяющиеся сезонные эпидемии гриппа, которые по крайней мере частично являются следствием антигенной эволюции, поддерживают отбор в сторону высокого уровня вирулентности этих вирусов? С этим прогнозом согласуется тот факт, что H3N2 — это подтип гриппа, ассоциирующийся с более высокими показателями госпитализации и смертности, а также один из компонентов вакцины против гриппа (включающей 4 подтипа), который обновляется чаще всего в связи с антигенной эволюцией циркулирующих штаммов.
Как отмечают Акира Сасаки и его команда, здесь трудно выделить причинно-следственные связи: мы могли бы ожидать худших исходов для подтипов, которые более антигенно изменчивы, поскольку в среднем хозяева будут иметь менее эффективный перекрестный иммунитет, независимо от любых внутренних различий в вирулентности возбудителя. Анализ первичных (первых) инфекций — предположительно у маленьких детей — может прояснить ситуацию, если влияние антител, переданных по материнской линии, достаточно мало.
Еще одна сложность заключается в том, что, хотя Акира Сасаки предполагает компромисс между передачей вируса и вирулентностью, могут существовать и другие компромиссы, влияющие на эволюционные результаты. В частности, в данной модели положительная ковариация между вирулентностью и антигенностью возникает из-за эпидемиологической динамики, однако данные для некоторых патогенов свидетельствуют о том, что признаки, позволяющие обходить иммунную защиту, одновременно снижают репликативную способность (иными словами, существует отрицательная ковариация между антигенной защитой и признаком, который, как принято считать, лежит в основе вирулентности).
Таким образом, внутренние биологические детали могут дополнительно ограничивать совместную эволюцию антигенного ускользания и вирулентности. Например, «антигенный побег» может усугубить негативные последствия для здоровья из-за отсутствия эффективного иммунного ответа, который в противном случае защитил бы хозяина, что может вызвать отбор на снижение вирулентности с целью компенсации. Однако если одновременное заражение различными антигенными вариантами — обычное явление, можно ожидать обратного.
По мере увеличения числа вакцинаций против COVID-19 возникает понятное беспокойство и разгораются дебаты по поводу того, не приведет ли это к эволюции антигенно различных вирусов, которые будут избегать иммунитета, вызванного вакциной. Результаты, полученные Акирой Сасаки и его коллегами, поднимают дополнительный тревожный вопрос о том, может ли любая антигенная эволюция впоследствии привести к эволюции вирулентности.
В отличие от смоделированной ими естественной иммунной защиты, которая, как предполагается, снижает трансмиссивность инфекции у ранее инфицированного хозяина, но не первоначальную восприимчивость хозяина к инфекции либо продолжительность инфекции, вакцинация против большинства заболеваний (включая COVID-19) влияет на многие, а возможно, и на все эти результаты.
Предполагается, что вакцина оказывает воздействие на эволюцию вируса, включая снижение вирулентности. Может ли антигенная эволюция обратить вспять эти положительные эволюционные результаты вакцинации и усугубить отрицательные — важный открытый вопрос. Дьявол, как обычно, кроется в деталях. В нашем случае эти детали — доля вакцинированного населения, количество (существующих или достижимых) генетических вариаций в антигенах вируса и вирулентности, а также точное количественное воздействие антигенной эволюции на различные виды защиты, обеспечиваемые вакцинацией.
Чем меньше перекрестный иммунитет от старых вариантов к новым вариантам, тем выше шанс, что у нового варианта повышенная трансмиссивность компенсирует повышенную вирулентность. Чем меньше иммунитет в популяции, тем выше риски, что мы получим не только более передаваемый, но и более вирулентный вариант вируса. Возможно, чем больше людей в популяции переболели и вакцинировались, тем меньше риск, что эволюционный отбор пройдет новый более передаваемый вариант, который ко всему прочему еще и вызывает более серьезную инфекцию.
Рисунок. Как эпидемиологическая динамика без и с антигенными вариациями влияет на эволюцию вирулентности
В целом сила отбора в сторону улучшенной передачи патогена пропорциональна размеру восприимчивой популяции или эквивалентна средней восприимчивости популяции хозяина. Когда передача и вирулентность коррелируют, отбор на увеличение передачи может приводить к косвенному отбору на увеличение вирулентности.
а) При отсутствии антигенных вариаций плотность хозяев, которые никогда не были инфицированы (черная линия слева), уменьшается в течение эпидемии по мере того, как плотность инфицированных хозяев (серая линия) растет и падает. Как следствие, средняя восприимчивость также снижается со временем (справа), что приводит к снижению силы отбора на увеличение передачи и, следовательно, на увеличение вирулентности.
b) При антигенных вариациях снижение числа неинфицированных хозяев может меняться в зависимости от времени введения нового измененного штамма (инфекции, обозначенные пунктирной синей линией, слева), хотя количественно может совпадать с результатом в пункте А. Однако в отсутствие сильного перекрестного иммунитета средняя восприимчивость резко возрастает при введении нового антигенного варианта (справа), что приводит к усилению селективного давления в сторону более высокой передачи и, следовательно, вирулентности. Больше волн инфекции, вызванных новыми антигенными вариантами, означает больше периодов отбора на высокую вирулентность.