На начало 2022 года в Беларуси на диспансерном учете состояло более 2 800 детей с сахарным диабетом (СД) 1-го типа. Ежегодно эта цифра увеличивается примерно на 200 вновь выявленных юных пациентов. Такая тенденция характерна для большинства развитых стран мира, где ежегодно впервые выявляется 3–4 % детей с СД.
Сегодня отмечается омоложение случаев детского СД 1-го типа, и если раньше мы выделяли пик заболеваемости в подростковом возрасте, то в прошлом году в республике количество впервые выявленных 5–9-летних детей с СД 1-го типа практически совпадало с подростками (от 36 % до 42 % в зависимости от пола). В других странах такая же тенденция. Предполагается, что к 2025 году число дошкольников с СД 1-го типа в мире удвоится.
Начало и стадии заболевания
Важно понимать причины развития СД 1-го типа, чтобы своевременно применять профилактические меры. Прежде всего необходимо подчеркнуть, что большинство случаев детского СД имеет аутоиммунный генез.
Аутоиммунный сахарный диабет — хроническое многофакторное заболевание, при котором факторы окружающей среды и генетическая предрасположенность взаимодействуют, способствуя запуску иммунного ответа в β-клетках поджелудочной железы.
Несмотря на то что конкретные события, инициирующие этот процесс, до сих пор полностью не изучены, некоторые генетические и средовые факторы описаны как пусковые для развития СД 1-го типа. Заболевание начинается с периода «инкубации» (0 стадия), когда воздействие определенных триггеров создает условия для возникновения островкового аутоиммунитета.
Развитие СД 1-го типа можно разделить на три основные стадии
Наследственный компонент
СД 1-го типа имеет наследственный компонент, подтверждаемый коэффициентом конкордантности у близнецов до 70 % и 8–10 % риском для братьев и сестер пациента. Большая часть риска объясняется различием в нескольких тесно связанных локусах, включающих область комплекса гистосовместимости (HLA): HLA класса II, локусы DQ и DR и область HLA класса I, на долю которых приходится до 50 % семейных случаев СД 1-го типа.
Использование метода полногеномного секвенирования и ассоциаций генов-кандидатов предоставило доказательства в отношении других генов и локусов не-HLA, которые защищают или обеспечивают риск развития СД 1-го типа. Так, полиморфизмы гена инсулина представляют около 10 % генетической предрасположенности к СД 1-го типа у детей. Такая значительная генетическая наследуемость создает возможности для эффективного диагностического поиска аутоиммунного СД у детей.
Риски развития этого аутоиммунного заболевания повышает наличие диабет-ассоциированных антител и генетических маркеров, положительные результаты внутривенного и/или перорального глюкозотолерантного теста. Разработаны шкалы генетического риска, которые можно использовать в сочетании с другими предикторами, такими как возраст пациента, аутоантитела или клинические признаки (индекс массы тела), для оценки вероятности развития СД 1-го типа у конкретного ребенка. Чувствительность и специфичность этих шкал превышает 80 %.
Возможные пусковые факторы
Генетическая предрасположенность реализовывается под влиянием провоцирующих факторов внешней среды, пренатальных (материнское ожирение и высокая прибавка массы тела во время беременности, возраст матери, кесарево сечение) и постнатальных (большая масса тела при рождении, искусственное вскармливание, изменение кишечной микрофлоры, раннее введение прикорма, который содержит злаковые (глютен), недостаток витамина Д, респираторные инфекции). Парадоксально, но в группе риска и те дети, которые не сталкивались с энтеровирусной инфекцией.
Совсем недавно появились данные о том, что детское ожирение –– фактор риска развития диабета уже не только 2-го типа, но и ускоряющий фактор развития СД 1-го типа у детей, т. е. более ранняя манифестация.
Тесная связь иммунной и эндокринной систем очевидна. Тимус обеспечивает формирование нейроэндокринных структур на самых ранних этапах эмбриогенеза, а пептидные нейроэндокринные гормоны, в свою очередь, оказывают модулирующее воздействие на иммунную систему, синтез и реализацию функций биологических продуктов тимуса.
Многие медиаторы, синтезируемые иммунокомпетентными клетками (лимфокины, интерфероны, интерлейкины), обладают свойствами гормонов, а гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система контролирует продукцию антител и выход зрелых лимфоцитов из костного мозга. Кроме того, обнаружено влияние отдельных нейропептидов на развитие иммунного ответа, рецепторы к ним выявлены на мембране клеток иммунной системы. Нет сомнений и в том, что всякие нарушения иммунной системы неизбежно влекут за собой изменения функций эндокринной системы и наоборот. Большинство аутоиммунных болезней, как и болезней эндокринной системы, — полигенны.
Теории аутоиммунного генеза детского диабета
Существует достаточно много теорий, которые могли бы лечь в основу понимания механизмов формирования иммунного ответа при детском СД. Например, теория фетального микрохимеризма, которая обсуждается в качестве основы для аутоиммунного поражения поджелудочной железы. Выявлена способность фетальных клеток приобретать характеристики определенных клеточных линий организма-хозяина с экспрессией специфических тканевых маркеров.
Ряд исследований патогенеза аутоиммунных заболеваний касается и возможной роли микроРНК, которые могут «нацеливаться» на некоторые гены, участвующие в иммунном ответе или функции иммунных клеток.
Измененная экспрессия miRNAs может нарушить нормальную функцию иммунных клеток, иммунный гомеостаз и привести к иммунным атакам на поджелудочную железу, вплоть до возникновения и прогрессирования островкового аутоиммунитета. Реакция при СД 1-го типа напоминает эффективный противоопухолевый иммунитет, в дополнение к которому могут быть запущены другие иммунные и аутоиммунные реакции, в том числе против островков поджелудочной железы.
Способы влияния на аутоиммунный процесс
На сегодняшний день необходимы дополнительные клинические и молекулярные исследования, чтобы лучше понять аутоиммунный процесс, который происходит в островках Лангерганса на разных стадиях развития СД 1-го типа, и улучшить терапевтические подходы, направленные на предотвращение и обращение вспять разрушения β-клеточной массы.
Наиболее практичный подход — это остановить развитие дисфункции β-клеток, вмешавшись в процесс в самом начале заболевания. Выделяют «оптимальное окно» для целенаправленного иммунного вмешательства на основе выявления индивидуализированных иммунных характеристик, связанных с быстрым снижением, как до постановки диагноза (профилактическая терапия), так и после постановки диагноза (терапевтическое вмешательство). Оно может стать хорошей контрольной точкой для назначения будущих иммунотерапевтических препаратов. Понимание этого периода и определение периферических биомаркеров, которые являются признаками иммунорегуляции или регенерации островков, может способствовать выявлению пациентов с лучшим гликемическим прогнозом и более низким риском хронических осложнений.
Перспективна в этом отношении фаза «медового месяца». Полный иммунный фенотип этой стадии не идентифицирован, но новые данные указывают на интересные изменения: начало СД 1-го типа вызвано преобладанием Т-эффекторных лимфоцитов над Т-регуляторными. Эти данные предполагают, что стадия «медового месяца» является следствием генетической предрасположенности и иммунологических изменений субпопуляций Т-клеток и цитокинов.
Обсуждается возможность стадийно-специфического терапевтического вмешательства при СД 1-го типа. Пациенты со стадией 0 без аутоантител, но с риском развития СД 1-го типа из-за генетических и/или экологических триггеров являются кандидатами на иммунотерапию, направленную на профилактику заболевания и сохранение интактной массы β-клеток.
У пациентов с 1-й и 2-й стадиями заболевания, характеризующимися наличием одного или нескольких антител и прогрессирующей дисгликемией, терапия направлена на подавление деструкции β-клеток и аутоиммунного процесса. Терапевтическое вмешательство, направленное на замену эндогенных β-клеток путем трансплантации островков поджелудочной железы или дифференцированных in vitro β-клеток, вместе с препаратами, повышающими толерантность, должно быть зарезервировано для пациентов с 3-й стадией с клинически явным СД 1-го типа и выраженным снижением количества и функции β-клеток.
Новые подходы к лечению СД 1-го типа
- Экзогенная замена инсулина включает аналоги инсулина; интегрированные системы замкнутого цикла, сочетающие устройства для доставки инсулина и технологию определения уровня глюкозы; персонализированные устройства (искусственная поджелудочная железа, искусственный интеллект) для адаптации замены инсулина.
- Варианты клеточной доставки инсулина включают трансплантацию островковых клеток или клеток, продуцирующих инсулин (полученных из стволовых клеток); стратегии стимуляции пролиферации или регенерации β-клеток поджелудочной железы и подходы, которые стимулируют дифференцировку стволовых клеток в клетки, продуцирующие инсулин.
- Защитные стратегии включают иммуномодуляцию для блокирования воспалительных цитокинов или патогенных иммунных клеток и предотвращения повреждения или потери β-клеток поджелудочной железы.