Подводные камни гиперандрогении

Проблема гиперандрогении (ГА) в медицинской практике чаще всего вызывает вопросы не с точки зрения патологии как таковой, а как симптомокомплекс в контексте ситуаций, которые могут приводить к ГА, трудностей диагностики и выбора терапевтической стратегии. 

О подводных камнях гиперандрогении рассказала ассистент кафедры акушерства и гинекологии ИПКиПКЗ БГМУ Оксана Иванишкина-Кудина.

Проблема в разрезе

Оксана Иванишкина-Кудина:

С позиции терминологии можно разделить понятия «гиперандрогения» и «гиперандрогенные состояния».

Гиперандрогения женщин — эндокринопатия, при которой в женском организме повышается синтез и активность гормонов андрогенового ряда (мужских половых стероидов). Но также гиперандрогению рассматривают и как повышенную выработку в организме мужских половых гормонов либо повышение чувствительности тканей и органов к андрогенам.

Гиперандрогенизм — симптомокомплекс, обусловленный избыточными эффектами андрогенов в женском организме, имеющий однотипные клинические проявления при разных патогенетических механизмах развития.

Основными представителями андрогенов в организме женщины являются тестостерон (наиболее активный), дигидротестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат.

Андрогены играют огромную эволюционную биологическую роль и отвечают за половую дифференцировку; реализацию соответствующего фенотипа; поведенческие реакции, родительство (высокий уровень андрогенов коррелирует со сниженной потребностью в родительстве) и либидо; ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, определяя костный возраст субъекта.

Кроме того, андрогены участвуют в выработке эндорфинов, факторов роста, инсулина; синтезе липидов разной плотности; оказывают влияние на эндотелий сосудов и вазоконстрикцию; воздействуют на функцию детрузора и сфинктеров мочевого пузыря.

Синтез андрогенов осуществляется так же, как синтез эстрогенов и прогестеронов. Но в цепочке есть еще один гормон, который напрямую коррелирует с уровнем андрогенов, — кортизол. Его присутствие является одним из ключевых моментов центрального механизма влияния на синтез и метаболизм андрогенов в конечном результате.

Метаболизм андрогенов и клинико-лабораторная оценка

В зависимости от того, где присутствует максимальная выработка андрогенов, как она клинически проявляется, зачастую можно амнестически, визуально предположить источник повышенной выработки андрогенов.

Оксана Иванишкина-Кудина:

При оценке уровня андрогенов нужно придерживаться следующих правил:

• забор крови необходимо осуществлять утром натощак до 11:00;

• за 3 часа до исследования исключить курение;

• за сутки до исследования избегать тяжелых физических нагрузок, эмоционального перенапряжения;

• за 2 суток исключить прием алкоголя;

• за 2 суток исключить прием стероидных и тиреоидных гормонов.

Для оценки инсулинорезистентности применяются индексы HOMA-IR (Homeostasis model assessment) и Caro.

Индекс HOMA-IR определяется по формуле: уровень глюкозы натощак (ммоль/л) × уровень инсулина натощак (мЕД/л) / 22,5. Нормальными показателями данного индекса являются значения ниже 3,9.

Индекс Caro представляет отношение глюкозы (ммоль/л) к инсулину (мкМЕ/мл) в плазме крови натощак. Нормальное значение ≥0,33.

Классификация ГА и симптомы

Есть разные подходы к классификации ГА с точки зрения нозологии, патогенетических механизмов и т. д. Один из самых доступных и простых — это классификация по источнику максимальной выработки андрогенов: яичниковая, надпочечниковая, периферическая, центральная.

ГА в виде симптомокомплекса имеет следующие проявления:

• высокое давление;

• красные стрии;

• плохое заживление ран;

• тонкие ноги и руки;

• склонность к кровоподтекам;

• тонкая кожа;

• отвислый живот;

• лунообразное лицо.

В гинекологическом аспекте ГА в большей степени ассоциирована с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН) и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Но есть еще масса заболеваний, которые как вершина айсберга проявляются гиперандрогенными изменениями: 

• гиперпролактинемия;

• ожирение (чаще), анорексия;

• заболевания ЩЖ;

• гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП);

• заболевания печени;

• онкология и заболевания яичников;

• менопаузальная ГА;

• ятрогенные и хронические воспаления.

Нестандартные варианты ГА

Оксана Иванишкина-Кудина:

Гиперинсулинемия и ГА. Повышенный и измененный метаболизм инсулина приводит:

• к снижению чувствительности гранулезных клеток к ФСГ;

• усилению синтеза ЛГ в гипофизе;

• стимулированию пролиферации тека-клеток яичников и продукции андрогенов;

• подавлению активности ароматазы, превращающей андрогены в эстрогены;

• а также ингибирует синтез ГСПС (глобулин-связывающие половые стероиды) в печени.

Выделены инсулин-зависимый и инсулин-независимый фенотипы ГА.

Гиперпролактинемия и ГА. Гиперпролактинемия может быть транзиторная, длительная, которая приводит к вторичному повышенному уровню гиперандрогенов.

Макропролактинома, транзиторная гиперпролактинемия, формирование вторичного СПКЯ, ановуляция и повышение ЛГ — подобные явления встречаются при гипоталамическом синдроме (ГС), дистрессе гипоталамуса, центральных нарушениях (ЦНС), когда есть преобладание влияния альдостерона, стрессорные и анаболические эффекты кортизола выходят на первое место. Здесь опосредованным механизмом является нарушение конкурентных отношений с глюкокортикостероидами.

Неклассическая форма ВДКН и ГА. Самая частая ситуация с ГА — 90 % случаев на фоне неклассической формы ВДКН.

ВДКН включает группу аутосомно-рецессивных заболеваний, которые характеризуются дефектом одного из ферментов, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников.

В зависимости от дефицита того или иного фермента выделяют 7 форм ВДКН. В гинекологии наиболее актуальна форма дефицита 21-гидроксилазы.

Синдром Иценко — Кушинга (эндогенный гиперкортицизм) и ГА. Сегодня зачастую речь идет о мозаичных формах, скрытых, латентных, которые обнаруживают себя только при тщательном обследовании женщины в поиске источника ее репродуктивных проблем.

Под эндогенным гиперкортицизмом понимается гиперпродукция кортизола, которая:

• в 80–85 % случаев связана с АКТГ-секретирующей опухолью гипофиза (болезнь Иценко — Кушинга). Она может быть различных клинических проявлений — от ярко выраженных до скрытых;

• в 10–20 % случаев — с первичной патологией надпочечников;

• в 5–10 % случаев — внегипофизарной продукцией АКТГ опухолевого происхождения.

ГА у женщин в перименопаузе. Эксперт приводит пример:

Оксана Иванишкина-Кудина:

Синдром Кушинга в менопаузе. У большинства больных отмечается увеличение массы тела с отложением жира на лице (лунообразное лицо), шее, туловище. Характерными клиническими проявлениями являются гирсутизм, нарушение менструальной функции, атрофия мышц конечностей, остеопороз, снижение иммунорезистентности, нарушение толерантности к глюкозе, депрессия и психозы.

Существуют следующие варианты синдрома:

• АКТГ-зависимый синдром: гипофизарный — чаще всего опухолевое поражение гипофиза; эктопический — секреция АКТГ (или кортиколиберина) провоцируется опухолью любой локализации;

• АКТГ-независимый синдром: надпочечниковый — рак, аденома или гиперплазия коры надпочечников; экзогенный — самолечение препаратами глюкокортикоидов или вынужденный прием данных препаратов при другой патологии.

Гипертекоз (синдром Френкеля) и ГА. Гипертекоз яичников — двустороннее разрастание стромы яичников за счет пролиферации и лютеинизации. Клинически проявляется высокой вирилизацией женского организма вследствие выработки стромальными клетками яичника ДГЭА, андростендиона и ТС. В плазме значительно повышено содержание эстрогена. Соотношение ЛГ и ФСГ в норме или снижено.

Это заболевание может проявиться у женщин как в пре-, так и в постменопаузе. Считается, что причина гипертекоза яичников связана с повышенным уровнем гонадотропинов, в основном ЛГ.

Иногда гипертекоз рассматривают как крайнюю по степени тяжесть СПКЯ, скрыто протекавшую в репродуктивном возрасте.

Женщины с гипертекозом часто относятся к группе риска развития гиперплазии эндомет-рия и карциномы яичников, имеют риск развития метаболических осложнений — гиперлипидемии и СД 2-го типа.

ГА и опухоли яичников. Андробластома — односторонняя опухоль яичника, встречается в любом возрасте. Оказывает на организм женщины двухфазное воздействие: дефеминизацию, а затем маскулинизацию. Характерны гипоменорея, затем аменорея, выраженный гирсутизм, гипертрофия клитора, гипоплазия матки и молочных желез; в менопаузе — облысение, изменение тембра голоса.

Гистологическая картина ткани опухолей яичников у больных с ГА представлена опухолевыми клетками Лейдига, Сертоли и стероидными клетками яичника. Число случаев этих опухолей составляет 10 % среди всех опухолей яичников.

Ятрогенная ГА. Ее развитие могут спровоцировать следующие причины:

• лечение ингибиторами ароматазы при раке молочной железы у женщин в постменопаузе с ранее неизвестной ВГКН;

• применение лекарственных препаратов и/или пищевых добавок;

• гель с ТС, используемый половым партнером;

• комбинации эстрогенов с ТС или ДГЭА, которые в фармакологических дозах вызывают гирсутизм и другие симптомы гиперандрогении;

• некоторые психотропные препараты и антидепрессанты.

СПКЯ и ГА. Самая частая ситуация при ГА — СПКЯ.

Оксана Иванишкина-Кудина:

Частота СПКЯ в популяции составляет примерно 6–20 %. Чаще дебютирует в подростковом возрасте.

Репродуктивными проявлениями СПКЯ у взрослых женщин являются:

• гиперандрогенизм;

• овуляторная дисфункция;

• поликистозная структура яичников по данным УЗИ;

• хроническая ановуляция;

• бесплодие;

• патология эндометрия;

• гестационный диабет и другие осложнения беременности.

Для постановки диагноза СПКЯ необходимы следующие критерии: нарушения МЦ и клиническая ГА или БхГА.

Проявлением КГА является гирсутизм и/или акне умеренной либо тяжелой степени.

Для определения БхГА в качестве наиболее предпочтительного метода определения избыточных концентраций андрогенов рассматривается метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией.

УЗИ используется как диагностический критерий только после наступления гинекологической зрелости — через 8 лет после менархе.

Замкнутый круг СПКЯ и ГА создается за счет присутствия многих механизмов: гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, нарушений углеводного обмена, СД 2-го типа, неалкогольной жировой болезни печени, дислипидемии, метаболического синдрома, повышенного сердечно-сосудистого риска.

Оксана Иванишкина-Кудина:

Лечение ГА

Оксана Иванишкина-Кудина:

Если касаться неклассической формы ВДКН, то основой терапии должны быть:

• глюкокортикоиды — только для индукции овуляции;

• КОК с антиандрогенным эффектом;

• инозитолы, метформин — базовые препараты, особенно при сочетании с нарушениями жирового обмена.

Антиандрогены. Это препараты, которые благодаря различным механизмам действия способны уменьшать рост волос и степень выраженности гирсутизма.

Особенность длительного приема антиандрогенов — гипоактивное расстройство сексуального желания у молодых женщин. Это необходимо учитывать, поскольку повышенный уровень андрогенов и без того коррелирует со сниженным либидо.

Антиандрогенная терапия рецепторных нарушений включает применение антиандрогенов (спиронолактон (антагонист альдостерона), финастерид (ингибитор 5α-редуктазы) и флутамид (антагонист андрогенных рецепторов). Не было выявлено существенной разницы в эффективности между тремя антиандрогенами, хотя спиронолактон часто назначают из-за его относительно благоприятного профиля безопасности.

Гиперпролактинемия и ГА. Лечение включает:

• медикаментозную терапию (агонисты дофамина и/или препараты витекса священного);

• хирургическое лечение;

• снижение массы тела и нормализацию сна;

• негормональную коррекцию НМЦ.

При ГА на фоне заболеваний ЩЖ терапия включает применение левотироксина, тиростатиков и негормональную коррекцию НМЦ.

При акне и ГА проводится топическая терапия акне с применением КОК с антиандрогенным эффектом, выбор которых зависит от возраста, МЦ женщины, ее необходимости в контрацепции и т. д.

Терапия при СПКЯ также таргетная, зависит от целей лечения: устранение проявлений андроген-зависимой дерматопатии; коррекция метаболических нарушений; нормализация массы тела; восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности; предупреждение поздних осложнений.

Терапия выбора предполагает изменение образа жизни, лечение ановуляции, гиперандрогении, метаболических нарушений, применение КОК с антиандрогенным эффектом для регуляции МЦ.

Первой линией терапии нарушений МЦ, гирсутизма и акне является монотерапия КГК (КОК, пластырь, ЗГТ); второй — метформин, который может назначаться при наличии противопоказаний или непереносимости КГК. Для пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, индукция овуляции является эффективным методом лечения бесплодия. При рефрактерных нарушениях овуляции могут применяться другие методы лечения, например, прием инозитола.

Таргетная терапия СПКЯ

Оксана Иванишкина-Кудина:

Комплекс D-хиро-инозитола и мио-инозитола:

• способствует наступлению регулярного менструального цикла;

• нормализует работу яичников;

• улучшает качество яйцеклеток;

• помогает стабилизировать уровень инсулина;

• улучшает липидный обмен;

• снижает инсулинорезистентность;

• D-хиро-инозитол усиливает действие мио-инозитола.

Поэтому препараты на основе комплекса D-хиро-инозитола и мио-инозитола могут быть рекомендованы в качестве таргетной терапии при ГА на фоне СПКЯ.