Первичный билиарный холангит (более привычное для нас название — первичный билиарный цирроз) представляет собой иммуноопосредованное холестатическое заболевание печени, характеризующееся негнойным воспалением и прогрессирующим разрушением внутрипеченочных желчных протоков малого и среднего размера, которое в конечном итоге прогрессирует до развития терминальной стадии цирроза.
Дебаты вокруг термина
Известный гепатолог Шейла Шерлок уже в 1959 году выступала против термина «первичный билиарный цирроз», так как на момент постановки диагноза многие ее пациенты не имели признаков цирроза печени. Предложение об изменении названия первичного билиарного цирроза на первичный билиарный холангит было инициировано группой пациентов, страдающих этим заболеванием, в 2014-м на 2-й монотематической конференции по первичному билиарному циррозу Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) с целью исправить неточность, снять стигму цирроза и все недоразумения и различия, вытекающие из этого неправильного обозначения болезни, в повседневной жизни пациентов. Эта инициатива после длительного обсуждения была одобрена ведущими мировыми экспертами в области холестатических заболеваний печени до тех пор, пока точный патогенез заболевания остается неопределенным, но с обязательным сохранением аббревиатуры PBC (Primary Bbiliary Cholangitis). Считается, что новый термин более точно описывает это заболевание.
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) первичный билиарный цирроз с уточнением «первичный негнойный деструктивный холангит» относится к подрубрике К74.3 (рубрика К74 Фиброз и цирроз печени). В бета-версии МКБ-11 отмечается более современный взгляд на нозологию: в рубрике DB93 Печеночный фиброз или цирроз указана подрубрика DB96.1 Первичный билиарный холангит.
В Беларуси оказание медицинской помощи пациентам с РВС регламентировано Клиническим протоколом диагностики и лечения пациентов с заболеваниями органов пищеварения, утвержденным постановлением Минздрава от 01.06.2017 № 54.
Эпидемиология
Первый случай этого заболевания был описан более 100 лет назад. РВС в 10 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и является наиболее распространенной причиной трансплантации печени у женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет. У детей не описаны случаи с классической клинической картиной заболевания. Самый молодой возраст пациента с РВС, описанный в литературе, — 15 лет. Согласно обзору эпидемиологических исследований в Европе, Северной Америке, Азии и Австралии, распространенность РВС составляет от 0,6 до 40 случаев на 100 тысяч жителей, среди заболевших 92 % женщины.
Этиопатогенез
Патогенез РВС остается неизвестным. Точная причина развития болезни, лежащая в основе повреждения внутрипеченочных желчных эпителиальных клеток, приводящая к холестазу, фиброзу и билиарному циррозу, остается неясной, но, скорее всего, является многофакторной, включая генетическую предрасположенность и триггерное воздействие факторов окружающей среды. Различные исследования постоянно находят связь между РВС и инфекциями мочевыводящих путей, вызываемыми E.coli. Другая бактерия, которая может быть вовлечена в этиологию РВС посредством перекрестной реактивности, — Novosphingobium aromaticivorans. Исследования «случай — контроль» с анализом различных факторов образа жизни пациентов с РВС показали связь повышенной восприимчивости к РВС с химическими веществами, широко распространенными в повседневной жизни, такими как лак для ногтей, краска для волос, курение, токсические отходы.
PBC имеет прочную генетическую основу с более высоким риском развития среди родственников по сравнению с большинством других аутоиммунных заболеваний. Относительный риск для родственника первой степени родства в 50–100 раз выше, чем для населения в целом. Исследование, проведенное в США, показало повышенную частоту появления антимитохондриальных антител (АМА) без каких-либо признаков заболевания у родственников первой степени и потомков пациентов с РВС, что косвенно свидетельствует о наличии сильной генетической предрасположенности к данному заболеванию.
Клиника
Клиническая картина РВС в начале заболевания скудна. Болезнь долгое время может протекать бессимптомно, лишь с повышением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, и выявляться случайно при рутинном обследовании по поводу других заболеваний.
Ключевые симптомы, о которых сообщают пациенты, — усталость и кожный зуд. Могут присутствовать другие жалобы в виде дисфагии, сухости слизистых оболочек, появления кальцинатов в коже. У 30 % пациентов заболевание прогрессирует с развитием цирроза и связанных с ним осложнений, гепатоцеллюлярной карциномы.
Объективные данные при осмотре обычно отсутствуют, но возможно появление ксантом и ксантелазм, сосудистых стигматов, гепато- и спленомегалии.
Диагностика
Заболевание протекает с повышением ферментов холестаза — ЩФ и g-глутамилтрансферазы (ГГТ). Однако следует помнить, что ЩФ может поступать в сыворотку крови из разных источников (печени, тонкой кишки, костей, плаценты). Повышение ее сывороточного уровня наблюдается не только при холестатических заболеваниях печени, но и при быстром росте костей у детей, внепеченочных заболеваниях (например, при болезни Педжета), дефиците витамина D, беременности. Для РВС обычным явлением также является гиперлипидемия.
Серологическим признаком PBC выступает наличие в сыворотке крови AMA с высоким титром, а также повышенный IgM и нескольких специфических для заболевания антиядерных антител (ANA).
Наиболее специфичными для заболевания аутоантителами, которые выявляются у 90–95 % пациентов с РВС, являются АМА, титр которых 1:40 или выше считается положительным. Однако уровень титра антител не коррелирует с тяжестью заболевания. AMA также можно обнаружить в желчи, моче и слюне при PBC. Чрезвычайно высокая чувствительность и специфичность АМА делают их одним из самых специфических диагностических тестов РВС. АМА часто продолжают определяться и после трансплантации печени.
Другими аутоантителами, которые идентифицируются у пациентов с РВС, являются ANA: аnti-Sp100 и anti-gp210 выявляются примерно в одной трети сывороток от пациентов с РВС и являются маркерами более тяжелого и быстро прогрессирующего течения заболевания. Их определение имеет диагностическое значение у АМА-негативных пациентов.
РВС не вызывает морфологических изменений печени, поддающихся визуализации. Такие инструментальные исследования, как ультразвуковое, магниторезонансное, лучевое, используются для исключения механической обструкции желчных путей, объемных образований, в т. ч. внепеченочных, и заболеваний желчного пузыря.
Золотым стандартом в диагностике РВС остается биопсия печени. Гистологически РВС проявляется как хронический негнойный деструктивный холангит с образованием гранулем в печени, дегенерацией и некрозом эпителиальных клеток желчевыводящих путей и исчезновением внутрипеченочных желчных протоков малого или среднего размера.
Учитывая высокую специфичность серологических маркеров, биопсия для подтверждения диагноза РВС необязательна. Необходимость в ней возникает только при отсутствии специфичных для РВС антител или подозрении на сопутствующий аутоиммунный гепатит либо неалкогольный стеатогепатит, при наличии системных или внепеченочных сопутствующих заболеваний. Биопсия также может быть информативна для качественной и количественной оценки гистологических изменений у пациентов без адекватного ответа на стандартную терапию.
С целью оценки степени фиброза при РВС, согласно современным рекомендациям, используется эластометрия печени.
Диагноз РВС устанавливается на основании клинических критериев, повышения уровня ЩФ более двух норм или ГГТП более пяти норм (в течение по крайней мере шести месяцев), наличия сывороточных АМА (титр ≥1:40) и характерной гистологической картины печени с «цветущим» повреждением желчных протоков.
Биопсия печени является необязательной при наличии предыдущих критериев, но она позволяет оценить активность и стадию заболевания, поэтому необходима для диагноза в отсутствие специфических аутоантител. Сывороточные АМА могут предшествовать началу заболевания в течение нескольких лет, но у людей, у которых обнаружены только положительные АМА при отсутствии других критериев, в конечном итоге развивается РВС в течение периода наблюдения.
Лечение
В соответствии с текущими рекомендациями препаратом первой линии в лечении РВС является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в дозе 13–15 мг/кг/день в два приема. Все пациенты с РВС и повышенным уровнем ЩФ в сыворотке крови, даже если заболевание протекает бессимптомно, должны получать УДХК в рекомендуемой дозировке пожизненно. Через один год после начала лечения для оценки его эффективности используются Парижские критерии, согласно которым терапия является эффективной при уровне сывороточного билирубина <17 мкмоль/л, ЩФ <3 норм, АсАТ <2 норм, или Барселонские критерии, где показателем эффективности считается снижение уровня ЩФ на 40 % или ее нормализация.
Хотя УДХК очень хорошо переносится и может в конечном итоге улучшить выживаемость без трансплантации печени, приблизительно 40 % пациентов не отвечают на данную терапию и подвержены риску прогрессирования заболевания. Таких пациентов следует выявлять на ранней стадии заболевания, так как для этой категории международными рекомендациями одобрена к применению обетихолевая кислота (ОБХК), которая является агонистом фарнезоидного Х-рецептора (FXR). ОБХК показана в дополнение к УДХК при недостаточном ответе на нее или как монотерапия при ее непереносимости. Назначается в начальной дозе 5 мг в сутки с последующим увеличением до 10 мг, если в течение 6 месяцев не достигнуто адекватное снижение ЩФ или общего билирубина.
Несмотря на продемонстрированное в исследованиях улучшение биохимических показателей на фоне применения ОБХК, частота и интенсивность зуда были значительно увеличены в группах лечения по сравнению с плацебо, что потенциально ограничивает использование ОБХК. Кроме того, сегодня нет определенных доказательств улучшения отдаленных клинических исходов при использовании ОБХК.
Опубликованы результаты отдельных клинических исследований по применению фибратов и будесонида с положительным эффектом при PBC, однако они не рекомендуются к использованию до получения убедительных данных их эффективности и безопасности.
Симптоматическая терапия
При кожном зуде используется рифампицин, при его неэффективности — сертралин, который международные эксперты рекомендуют как средство первой линии, несмотря на некоторые недостатки. Кроме того, назначается холестирамин.
У пациентов с РВС существует риск развития остеопороза — заболевания с уменьшением плотности и прочности костей, распространенного осложнения, которое встречается примерно у каждого третьего. Распространенность переломов у лиц с РВС, по данным литературы, составляет 10–20 %. Для своевременной диагностики этого осложнения всем пациентам при постановке диагноза РВС и в последующем при мониторировании заболевания должна выполняться остеоденситометрия. При наличии остеопороза назначаются препараты кальция, витамина D, бисфосфонаты.
Холестаз и снижение секреции желчных кислот как его следствие ухудшают всасывание жиров, однако истинный дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) при РВС наблюдается редко. В случае их дефицита с целью заместительной терапии могут использоваться ретинол, менадион, токоферол.
Для холестаза также характерна гиперлипидемия, но, согласно рекомендациям EASL, доказательств повышения в связи с этим сердечно-сосудистого риска при РВС нет. При сопутствующем метаболическом синдроме (с высоким уровнем холестерина, низким уровнем липопротеидов высокой плотности и высоким — липопротеидов низкой плотности) показания к назначению гиполипидемических лекарственных средств оцениваются индивидуально. РВС не является противопоказанием к их применению.
При наличии сухости слизистых оболочек используют искусственную слезу и искусственную слюну, при развитии рефрактерности к этой терапии рекомендуется закапывать в конъюнктивальный мешок пилокарпин 1 % по 1–2 капли 2–4 раза в сутки; при сухости влагалища используют его увлажнители.
Пациентам с РВС показано обычное питание с контролем поступления в организм натрия и белка. Потребность в энергии составляет 35–40 ккал/кг/сут., в белке — 1–1,5 г/кг/сут.
Трансплантация печени
Несмотря на рост заболеваемости РВС, его значимость как показания к трансплантации печени (ТП) за последние десятилетия уменьшилась. ТП при РВС проводят по тем же показаниям, что и при других заболеваниях, как правило, при стойкой гипербилирубинемии более 50 мкмоль/л, либо оценке по MELD >15 баллов или при упорном, неподдающемся медикаментозной коррекции зуде.
В большинстве случаев прогноз при ТП по поводу РВС благоприятный. Пятилетняя выживаемость составляет 80–85 %, что выше, чем при ТП по поводу других заболеваний.
Рецидив РВС после ТП, по опубликованным данным, наблюдается в среднем у 20 % больных, к потере трансплантата рецидив РВС приводит редко и, согласно литературным данным, на выживаемости реципиентов не сказывается.
Терапия УДХК снижает уровень печеночных ферментов и, возможно, частоту рецидивов РВС, но данных в пользу ее обязательного назначения после ТП недостаточно. На практике УДХК считается показанной и обычно назначается при подозрении на рецидив РВС. Реципиенты печени должны также получать профилактику остеопороза.
Гепатоцеллюлярный рак
Необходимо помнить, что пациенты с РВС относятся к группе риска по гепатоцеллюлярному раку. По данным недавно опубликованного многоцентрового проспективного исследования более 4,5 тысячи пациентов с РВС в Северной Америке и Европе, заболеваемость ГЦР у них составила 3,4 на 1 000 человеко-лет. Это исследование подтвердило значимость при РВС таких факторов риска ГЦР, как мужской пол и недостаточный ответ на терапию УДХК.
Пациенты с РВС подлежат пожизненному активному наблюдению врачом. Своевременное комплексное лечение позволяет не только контролировать заболевание, но и уменьшать риск развития осложнений, а также снижать необходимость в трансплантации печени.