«Охота» на рак яичников: под прицелом — наследственность + аудио

Первичная профилактика рака — новое и перспективное направление в современной медицине. Оно тем более актуально, что вторичная профилактика и программы скрининга существуют не для всех локализаций, а момент наступления заболевания предопределяет его исход. О наследственной предрасположенности, факторах риска развития рака яичников, тестировании на мутации в гене BRCA и риск-редуцирующей хирургии рассказала доцент кафедры акушерства и гинекологии ГрГМУ, кандидат мед. наук Елена Савоневич.

Все раки яичников сегодня можно разделить на три группы:

• спорадические (возникают случайно и не связаны с наследственностью);

• наследственные (у пациентов с подтвержденной генетической предрасположенностью);

• семейные (диагностируют у пациента без подтвержденного лабораторно дефекта того или иного гена, но с агрегацией случаев онкозаболеваний в семье). Причиной развития семейных раков является комбинация факторов образа жизни, внешней среды, редких наследственных особенностей. В таких случаях, как правило, нет четкой детерминации по определенным видам локализации.

В актуальной классификации злокачественных новообразований яичников патогенетически выделяют два типа рака. Первый тип встречается у 25 % пациенток, он чаще спорадический, развивается постепенно, протекает относительно доброкачественно.

Рак яичников второго типа, чаще наследственный, характеризуется агрессивным течением и плохим прогнозом. Примечательно, что второй тип рака яичников, который диагностируют у 3 из 4 пациенток, появляется на яичниках нормального размера. Это существенно ограничивает возможность ультразвуковой диагностики рака на ранней стадии.

И пятилетняя выживаемость в этих двух ситуациях при наличии одного эпителиального злокачественного образования совершенно разная. 

Наследственные опухолевые синдромы. Это группа заболеваний, проявление которых заключается в передаче из поколения в поколение (как по мужской, так и по женской линии) предрасположенности к тому или иному виду рака, с высоким риском развития опухоли в течение жизни.

Самым ярким представителем семьи с наследственным опухолевым синдромом является Наполеон Бонапарт. Он достаточно рано заболел раком желудка, в его семье многие имели этот диагноз.

Наследственный опухолевый синдром известен медикам давно и характеризуется высокой предрасположенностью к определенным разновидностям рака. Наследственно обусловленными считаются около 10 % опухолей молочной железы, 20 % рака яичников, 3 % рака эндометрия. На сегодняшний день это самое частое наследственное заболевание.

Клинические признаки наследственного рака:

• рак молочной железы или яичников у ближайших кровных родственников;

• молодой возраст заболевания (до 45 лет) у родственников;

• случаи билатерального рака в семье;

• первично-множественные опухоли у кровных родственников;

• существование морфологических или иммуногистохимических характеристик опухоли, свидетельствующих о высокой вероятности наследственного синдрома (например, трижды негативный рак молочной железы).

К наследственному фактору риска надо относиться очень серьезно. На сегодняшний день накоплено много данных о связи разных мутаций в определенных генах с теми или иными локализациями, и это позволяет утверждать, что эффективная профилактика рака возможна в каждом втором случае. В зависимости от того, дефект какого гена установлен, имеется различный риск развития онкологического заболевания. Клинически наиболее значимы поломки в генах, которые ассоциируются с риском, повышающимся в 10 и более раз: BRCA1, BRCA2, Р53, PTEN и ряд других.

Ген BRCA1 (Breast Сancer Associated Gene1), расположенный на длинном плече 17-й хромосомы, был детально изучен и описан в 1994 году. Его поломка ассоциируется с риском развития рака молочной железы у носителя мутации в возрасте до 50 лет (выше в 25 раз) и с риском рака яичников до 70 лет (выше более чем в 40 раз). Чем старше женщина, тем выше у нее риск развития рака при наличии мутации.

Что значит наследственная предрасположенность и как это работает?

Наиболее часто наследственная предрасположенность к раку яичников связана с поломками в генах BRCA1 и BRCA2. Оба этих гена играют ключевую роль в поддержании стабильности генома, они отвечают за нормальное копирование ДНК. То есть при возникновении каких-либо ошибок этот ген должен их исправить, и тогда будет гарантирована стабильность генома.

Наследственная (герминальная) мутация в гене, ассоциированном с развитием рака, передается в семье из поколения в поколение по аутосомно-доминантному типу с 50 % вероятностью. Слово «аутосомный» означает, что наследование генетического дефекта осуществляется не по половым хромосомам; таким образом, мальчики и девочки имеют одинаковый шанс получения поврежденного гена от одного из родителей.

Термин «доминантный» свидетельствует, что повреждения одной из копий генов (материнской или отцовской) достаточно для реализации онкологической предрасположенности. Таким образом, каждый носитель мутации в гене наследственного рака является потенциальным онкологическим пациентом.

В каждой клетке организма человека с наследственной предрасположенностью есть этот дефект, а это значит, что для выявления герминальных мутаций может быть использована любая нормальная ткань организма человека, содержащая клетки с ядрами. Чаще всего для генетического тестирования на герминальные мутации используют венозную кровь.

Почему формируется рак?

Каждая клетка содержит две копии гена, например, BRCA1. У обычного здорового человека одна копия работает, пока не исчерпает свой ресурс, затем начинает функционировать вторая, и только после ее поломки будет реализовываться онкологический потенциал —  уже в преклонном возрасте.

Если же одна аллель гена BRCA1 повреждена, то, к сожалению, человек будет оставаться здоровым настолько долго, насколько хватит ресурса единственной «рабочей» копии гена. Это высокий, фатальный риск, но не 100 %. Можно иметь какие-то эпигенетические особенности, вести здоровый образ жизни, и это не позволит заболеть раком в течение жизни.

Действительно, одна и та же мутация у разных людей может проявляться по-разному: наиболее очевидным примером выступает возраст развития рака у человека. Например, одни носительницы мутации в гене BRCA1 доживают до среднего возраста без какой-либо патологии в придатках матки, в то время как у других первая карцинома диагностируется уже в молодости.

Но вместе с тем детерминированность очень высокая. Как правило, происходит более раннее развитие рака (первично-множественных форм) у носителей герминальных мутаций генов BRCA. Это логично, потому что каждая клетка в организме человека уязвима.

Как повышается риск развития опухоли яичников?

Средний популяционный риск развития рака яичников 1–2 % в течение жизни, у носителей мутации гена BRCA1 — 24–40 %, гена BRCA2 — 11–18 %.

Для рака молочной железы риски выше. Среднепопуляционный риск развития опухоли 12 %. При мутации гена BRCA1 вероятность заболеть повышается с возрастом и достигает 80 % в течение жизни,  при мутации гена BRCA2 — 70 %.

Рак молочной железы у мужчин — еще одна сигнатура наследственной предрасположенности. Считается, что если у кровного родственника мужчины есть рак молочной (грудной) железы, то это семья с наследственной предрасположенностью к онкопатологии. Причем с высокой долей вероятности она будет ассоциирована с мутацией в гене BRCA2, а не BRCA1.

Раки простаты (особенно метастатический), поджелудочной железы, желудка тоже могут быть связаны с наличием мутации генов BRCA1, BRCA2.

Методы исследования

Самый распространенный на сегодняшний день метод — аллель-специфическая ПЦР-РВ, так как особенностью BRCA-ассоциированных раков является наличие эффекта основателя в различных популяциях. Этот метод прост в выполнении, недорогой, но ограниченный в информативности, так как может выявить только те мутации, на которые рассчитан набор.

Вместе с тем благодаря ПЦР можно выявлять 50–70 % от числа всех пациенток с BRCA-ассоциированным раком. ПЦР-диагностика наследственной предрасположенности доступна в коммерческих лабораториях даже в райцентрах, где можно сдать кровь и получить ответ по результатам ПЦР-теста на наличие самых распространенных мутаций в генах BRCA.

Грамотная диагностика наследственной предрасположенности к раку предполагает и поиск так называемых «редких мутаций» в генах BRCA1 и BRCA2 методом NGS-секвенирования нового поколения. Если с оценкой результата ПЦР-теста все просто (выявленные точечные мутации заведомо патогенные), то результат NGS содержит много разных мутаций, которые делятся на 5 классов: патогенные, вероятно патогенные, неустановленного значения, вероятно доброкачественные и доброкачественные.

Все выявленные полиморфизмы гена необходимо проанализировать по специальным базам данных. Для принятия клинических решений имеют значение только патогенные и вероятно патогенные мутации. Остальные дефекты не нарушают функцию гена, и их надо игнорировать. 

Применение секвенирования нового поколения позволяет изучить все участки исследуемых генов и определить все 100 % патогенных и вероятно патогенных мутаций, в т. ч. уникальных (неизвестных ранее). Однако этот метод существенно сложнее, дороже и требует привлечения серьезных материальных ресурсов и высококвалифицированного персонала.

Кто подлежит обследованию на наследственную предрасположенность?

Клинические рекомендации от NCCN (National Comprehensive Cancer Network) предлагают проводить генетическое обследование, если у пациента есть:

• кровный родственник — носитель патогенной мутации;

• диагноз, соответствующий критериям семейного рака: рак яичников, поджелудочной железы, простаты (высокого риска), рак молочной железы до 45 лет или до 50 лет с отягощенным семейным анамнезом, трижды негативный рак молочной железы до 60 лет;

• отягощенный семейный анамнез или диагноз, соответствующий критериям семейного рака в случае, когда тестирование не проводилось или предшествующее тестирование не выявило мутаций;

• ожидаемая вероятность выявления мутации выше 5 % по калькуляторам риска BRCApro CanRisk.

Смелый поступок Анжелины Джоли, носительницы мутации 5382insC в гене BRCA1,  привлек внимание общественности к проблеме наследственной предрасположенности к раку. Имея отягощенный семейный онкологический анамнез, актриса в 38 лет решилась на подкожную мастэктомию, спустя 2 года ей выполнили риск-редуцирующую оварэктомию, тубэктомию, и в настоящее время она получает менопаузальную гормональную терапию.

Елена Савоневич:

Менопаузальная гормональная терапия допустима для назначения здоровым носителям мутации после выполнения оварэктомии.

Риск-редуцирующая хирургия на сегодняшний день представлена:

• профилактической мастэктомией (снижает риск развития рака на 95 %, т. к. удалить ткань молочной железы полностью в ряде случаев технически невозможно);

• профилактической аднексэктомией (снижает риск на 95 %, т. к., по статистике, у 4 % во время операции обнаруживаются ранние формы рака и у 1 % вероятно развитие первичной перитонеальной карциномы. Детерминированность настолько высока, что даже после удаления придатков невозможно исключить развитие рака первично в брюшине в будущем). Важно, что профилактическая аднексэктомия в возрасте до 45 лет на 50 % снижает вероятность развития рака молочной железы;

• профилактической тубэктомией (временная мера для женщин репродуктивного возраста, которые пока не готовы к удалению яичников). Выполненная в молодом возрасте по завершении репродуктивной функции профилактическая двухсторонняя тубэктомия, в т. ч. как альтернатива стерилизации, или тубэктомия при удалении матки и сохранении яичников, снижает вероятность развития рака яичников на 40 %, но в то же время она не может считаться в полной мере риск-редуцирующей операцией, т. к. удаление маточных труб позволяет снизить риск рака при сохранении яичников, выиграть время, но не избежать развития заболевания. Протективный эффект удаления маточных труб обусловлен новыми современными данными о патогенезе рака яичников 2-го типа. Ряд авторов выдвигает предположение о первичном развитии процесса в эпителии маточных труб.

Для принятия решения о возможности медицинской профилактики необходимо оценить:

• наличие герминальной мутации в генах BRCA;

• семейный анамнез;

• факторы риска;

• степень риска;

• возраст;

• менопаузальный статус;

• сопутствующие заболевания;

• предпочтения пациентки.

В условиях отсутствия самой болезни и законодательной базы для риск-редуцирующих операций у здоровых носительниц мутаций решение о профилактическом удалении может принимать только сама женщина.

Задача доктора в такой ситуации — качественно и в доступной форме донести всю информацию до пациентки.

Елена Савоневич:

Риск развития рака яичников после аднексэктомии.

Метаанализ трех проспективных исследований результатов риск-редуцирующей аднексэктомии у носителей мутаций в генах BRCA1/2 показал снижение риска развития рака яичников на 80 % и снижение риска смерти от всех причин на 68 %.

Это доказывает отсутствие негативного влияния профилактической аднексэктомии на общую продолжительность жизни, несмотря на более раннее наступление постменопаузы у некоторых пациенток.

При этом относительный риск смерти от серозного рака яичников high-grade у носителей мутаций в гене BRCA1 после выполнения профилактической аднексэктомии составляет лишь 0,1 %.

Риск развития первичной перитонеальной карциномы после аднексэктомии.

Проспективное исследование включало  1 045 носителей мутаций в генах BRCA1/2. По итогам 20 лет наблюдения после двухсторонней аднексэктомии общий риск развития первичной перитонеальной карциномы составил 4,3 %. Первичная перитонеальная карцинома после аднексэктомии чаще развивалась при дефектах в гене BRCA1.

Применение методов медицинской профилактики рака яичников

Елена Савоневич:

В перименопаузе проводится двухсторонняя аднексэктомия. В случае радикального хирургического лечения доброкачественной патологии матки и желании женщины сохранить яичники рекомендуется обязательное удаление маточных труб (с последующим удалением яичников уже в постменопаузе).

В репродуктивном возрасте после завершения детородной функции возможно выполнение хирургической стерилизации путем двухсторонней тубэктомии, в т. ч. и после кесарева сечения. В случае радикального хирургического лечения доброкачественной патологии матки необходимо обязательное удаление обеих маточных труб. Удаление яичников рекомендуется в перипостменопаузе.

У женщин из группы очень высокого риска двухстороннюю аднексэктомию необходимо выполнять уже в позднем репродуктивном возрасте, возможно назначение менопаузальной гормональной терапии при отсутствии абсолютных противопоказаний. Чтобы отнести пациентку к этой группе, необходимо провести тщательный анализ семейного анамнеза, т. к. для определения возраста проведения профилактической операции нужно знать, в каком возрасте возникло заболевание у ближайшего родственника.

Как правило, риски у здорового носителя мутации существенно повышаются за 5 лет до возраста заболевания раком ближайшего кровного родственника. Все женщины-носительницы герминальных мутаций, у которых ближайшие родственники заболели в молодом возрасте, составляют группу очень высокого риска. В этом случае ставится вопрос о выполнении профилактической риск-редуцирующей операции в репродуктивном периоде (после реализации репродуктивной функции) и приемлемости использования менопаузальной гормональной терапии.

Согласно проведенным исследованиям, средний возраст BRCA-ассоциированного рака в нашем регионе составляет 57 лет. Это возраст постменопаузы, когда уже ничего не мешает активно использовать риск-редуцирующую хирургию, считает Елена Савоневич.

Основой алгоритма первичной профилактики BRCA-ассоциированного рака яичников является:

• выявление здоровых носителей мутации в гене и организация таргетного скрининга на founder-мутации;

• оценка индивидуального риска развития рака различных органов у носителей мутации (возраст, семейный и личный онкоанамнез);

• клинический мониторинг здоровых носителей мутации каждые 6 месяцев (УЗИ органов малого таза трансвагинальное и определение уровня СА 125) — во время мониторинга важно тщательно изучать малейшие изменения, которые видны при сонографии, реагировать на повышение уровня онкомаркера СА 125 в динамике и активно реагировать на это;

• определение стратегии снижения риска и управление им с использованием риск-редуцирующей хирургии.

Таким образом, выраженный founder-эффект и персонифицированная риск-редуцирующая хирургия у носителей мутаций в гене BRCA1 в нашей стране позволяет организовать первичную профилактику рака яичников, профилактику первично-множественного рака, раннюю диагностику онкозаболеваний яичников, популяционный/таргетный скрининг.

Тестирование кровных родственников проводится последовательно — сперва у родственников первой линии (мать, отец, сестра, брат, дочь, сын). Вероятность выявления мутации у кровного родственника 1-й линии составляет 50 %. Единожды проведенное генетическое тестирование на герминальные мутации имеет пожизненную ценность. Однако его рекомендуется выполнить повторно при выявлении мутации у здорового человека для исключения ошибочного результата исследования. 

Как консультировать семьи носителей мутации?

▶️ Каскадное тестирование кровных родственников (необходимо для профилактики рака яичников и молочной железы).

▶️ Тестирование семьи начинают с того, кто заболел раком.

▶️ Решение о прохождении тестирования принимается персонально каждым.

▶️ Возраст проведения тестирования определяется возрастом начала профилактических мероприятий: женщины — с 25 лет, мужчины — с 35–40 лет.

▶️ Генетическое тестирование детей не рекомендуется, т. к. это может причинить им психологическую травму.

Кому надо проводить тестирование на наличие мутаций BRCA?

Тестирование необходимо, если у пациента:

▶️ рак яичников high-grade;

▶️рак молочной железы в возрасте до 45 лет;

▶️рак молочной железы в возрасте до 50 лет, если:

•  он билатеральный,

• более одного родственника с раком молочной железы или яичников либо у мужчины (кровного родственника) есть рак грудной железы,

• более двух кровных родственников с раком молочной железы, поджелудочной железы, предстательной железы высокого риска;

▶️ рак грудной железы у мужчины;

▶️рак поджелудочной железы;

▶️метастатический рак предстательной железы;

▶️при тестировании опухоли обнаружена соматическая мутация в гене BRCA.

Выводы

Тестирование на две мутации в гене BRCA1 может стать клинически эффективным и экономически приемлемым методом выявления группы лиц с высоким риском развития онкопатологии в Беларуси.

Информация о генетическом статусе женщины необходима для определения эффективной стратегии профилактики и лечения рака яичников, что позволит сохранить силы, средства и жизни женщин.

Внедрение в клиническую практику риск-редуцирующих операций у носителей мутаций в гене BRCA1 — действенный инструмент снижения заболеваемости и смертности от онкопатологии яичников.

(Тема озвучена в ходе международного интернет-семинара для акушеров-гинекологов «Первичная профилактика рака. Пренатальная эхоэнцефалография. Синдром Цельвегера», организованного Белорусским медицинским общественным объединением «Репродуктивное здоровье».)