Традиционно все случаи детского сахарного диабета (СД) с полидипсией, полиурией и снижением массы тела на фоне повышенного уровня гликемии относят к 1-му (аутоиммунному) типу. Но сегодня все чаще у детей определяются СД 2-го типа и другие специфические типы (СД 3-го типа). Предполагается, что истинная распространенность «диабета не 1-го типа» в детском возрасте может достигать 10 % (на фоне возрастающей заболеваемости СД 1-го типа). На начало 2021 года в Беларуси примерно 260 детей с СД могут иметь неиммунные, в т. ч. моногенные формы. С развитием молекулярной генетики у эндокринологов появилась реальная возможность диагностировать многие варианты этого заболевания.
MODY: сахарный диабет взрослого типа у молодых
Моногенные формы СД у детей вызваны определенными дефектами функции островковых клеток поджелудочной железы или действия инсулина. В 1974 году Роберт Таттерсолл с коллегами описали у членов одной семьи случай легкого течения СД с доминантным типом наследования, предложив название «сахарный диабет взрослого типа у молодых» (maturity-onset–type diabetes of young people (MODY)), генетические причины развития которого были определены позже: в 1992-м открыта мутация гена глюкокиназы (GCK), в 1996-м — ядерного фактора гепатоцитов (HNF) и HNF1a, в 1997-м — фактора промотора инсулина и HNF1b.
MODY представляет собой гетерогенную группу заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, которые обусловлены мутациями генов, участвующих в синтезе и секреции инсулина. MODY является самой распространенной группой моногенных форм СД. Его подтипы часто обозначаются по мутантному гену (например, GCK-MODY). Известно 14 подтипов MODY, которые составляют 1–2 % всех случаев СД. Распространенность MODY колеблется в диапазоне 21–45:1 000 000 случаев у детей и 100:1 000 000 среди взрослых.
Наличие MODY можно предположить:
1. У пациентов с диагностированным СД 1-го типа:
- с отягощенным семейным анамнезом по СД любого типа;
- при отсутствии антител к компонентам островковых клеток поджелудочной железы;
- с сохраненной секрецией инсулина по данным исследования уровня С-пептида;
- с низкой потребностью в инсулине (менее 0,5 ЕД/кг/сутки) и при отсутствии развития кетоацидоза после пропусков инъекций вне периода медового месяца (через 5 и более лет от выявления СД).
2. У пациентов с диагностированным СД 2-го типа при отсутствии признаков инсулинорезистентности (ожирения, черного акантоза, повышения уровня триглицеридов).
Диагноз заболевания подтверждается результатами молекулярно-генетического исследования. В большинстве случаев лечение MODY отличается от СД 1-го и 2-го типов, поэтому верификация диагноза позволяет подобрать оптимальную терапию. Характеристика подтипов MODY приведена в таблице.
Наиболее распространенными подтипами MODY являются GCK-MODY (MODY 2), HNF4A и HNF1A (MODY 1 и 3). В клинико-диагностической лаборатории РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии (заведующая кандидат биол. наук Наталия Липай) с июня 2021 года разработан и внедрен в клиническую практику метод диагностики мутаций в экзонах генов HNF4A, GCK, HNF1A, HNF1B.
Регуляция секреции инсулина
Фермент глюкокиназа является своеобразным клеточным сенсором глюкозы. Она катализирует АТФ-зависимое фосфорилирование глюкозы в глюкозо-6-фосфат — первую, лимитирующую скорость реакцию гликолиза в печени и поджелудочной железе. При повышении уровня гликемии глюкоза поступает в клетки с помощью глюкозного транспортера ГЛЮТ-2, обладающего высокой пропускной способностью, что обеспечивает быстрое выравнивание ее концентрации внутри и снаружи клеток. Увеличение уровня глюкозы в клетке стимулирует необратимую реакцию синтеза глюкозо-6-фосфата. В результате метаболизма глюкозы в островковых клетках повышается отношение АТФ/АДФ и закрываются АТФ-зависимые калиевые каналы. Накопление ионов калия внутри клетки вызывает деполяризацию мембраны и открытие кальциевых каналов. Поступившие в клетку ионы кальция стимулируют секрецию инсулина (см. рис.).
Рисунок. Регуляция секреции инсулина
Клиническая картина GCK-MODY (MODY 2)
К настоящему времени описано более 800 мутаций гена глюкокиназы, нарушающих функцию фермента. У носителей гомозиготной мутации развивается перманентный неонатальный СД. Гетерозиготное носительство приводит к частичному дефициту глюкокиназы. Концентрация глюкозы натощак повышается из-за сниженной способности печени к синтезу гликогена, так как фосфорилирование глюкозы является первой реакцией этого процесса.
Лабораторные данные, позволяющие предположить у пациента GCK-MODY:
1) персистирующая легкая бессимптомная гипергликемия натощак (5,6–8,5 ммоль/л);
2) умеренный рост гликемии при проведении ПГТТ. Через 2 часа после нагрузки концентрация глюкозы увеличивается менее чем на 3 ммоль/л у 70 % пациентов и не более чем на 4,6 ммоль/л — в 90 % случаев;
3) незначительное повышение уровня гликированного гемоглобина HbA1c в пределах 5,6–7,6 % (при более высоком значении диагноз маловероятен);
4) сохраненная выработка эндогенного инсулина (уровень С-пептида после еды более 200 пмоль/л);
5) наличие легкой гипергликемии у кого-либо из родителей.
Чаще всего GCK-MODY выявляется при случайном или скрининговом обследовании, во время беременности. Считается, что 40–50 % детей со случайно зарегистрированной бессимптомной гипергликемией имеют этот подтип MODY. Для верификации диагноза необходимо молекулярно-генетическое подтверждение.
Таблица. Характеристика подтипов MODY
Лечение GCK-MODY
При GCK-MODY гипергликемия не достигает высоких значений, нарушение выработки инсулина не прогрессирует, поэтому микро- и макрососудистые осложнения развиваются редко. Протеинурия, пролиферативная ретинопатия и нейропатия встречаются не более чем у 4–6 % пациентов с GCK-MODY. Медикаментозное лечение пациентам с этим подтипом диабета, за исключением беременных, не требуется. Более того, терапия инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами не всегда способствует улучшению показателей углеводного обмена. Назначение небольших доз инсулина приводит к компенсаторному снижению выработки эндогенного инсулина, и в итоге содержание гормона в организме останется неизменным. Уменьшение концентрации глюкозы происходит только при введении супрафизиологических доз препарата. Инсулинотерапия рекомендована только беременным женщинам в случаях, когда плод не унаследовал мутацию гена GCK.
Диета с ограничением углеводов оказывает умеренный эффект на среднесуточный уровень гликемии за счет снижения ее постпрандиальных (после еды) подъемов.
Клиническая картина MODY с нарушением факторов транскрипции HNF4A и HNF1A (MODY 1 и 3)
Мутации генов HNF1A и HNF4A приводят к нарушению экспрессии белков, участвующих в транспорте и метаболизме глюкозы, синтезе и секреции инсулина. Эти подтипы MODY развиваются в пубертатном или постпубертатном возрасте и характеризуются уменьшением секреции инсулина натощак и после еды. Прогрессирующее ухудшение функции b-клеток поджелудочной железы связано с их сниженной пролиферацией и ускоренным апоптозом. Отличительными особенностями HNF4A-MODY являются макросомия при рождении (в 56 % случаев) и гиперинсулинемическая гипогликемия в периоде новорожденности (у 15 % пациентов). Для пациентов с HNF1A/HNF4A-MODY характерна высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины. Секреция инсулина ежегодно снижается на 1–4 %, поэтому через несколько лет пациенты становятся резистентными к препаратам сульфонилмочевины и нуждаются в инсулинотерапии. При применении препаратов сульфонилмочевины у пациентов высок риск гипогликемических состояний.
Характерные черты MODY с нарушением факторов транскрипции:
- развитие в пубертатном или постпубертатном возрасте;
- СД предшествует нарушение толерантности к глюкозе, что подтверждается значительным (более чем на 5 ммоль/л) ростом гликемии через 2 часа после перорального приема глюкозы;
- гликемия натощак длительное время сохраняется нормальной благодаря остаточной выработке инсулина;
- кетоацидоз не характерен.
Риск развития микрососудистых осложнений зависит от качества контроля гликемии.
Лечение MODY с нарушением факторов транскрипции
Одной из важных особенностей HNF1A/HNF4A-MODY является высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины на ранних стадиях заболевания, при сохраненной секреции эндогенного инсулина. Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, связываясь с рецептором сульфонилмочевины (SUR1) — субъединицы
АТФ-зависимого калиевого канала. Их взаимодействие приводит к закрытию калиевого канала, деполяризации мембраны, открытию кальциевых каналов и выделению инсулина.
Случай из практики
Мальчик, 10 лет. Ребенок от 3-й беременности, роды в 37 недель гестации, масса тела при рождении 3 400 г (соответствует 90-й перцентили).
Семейный анамнез отягощен: СД 1-го типа у дяди по отцовской линии с 6 лет, у матери гестационный СД, у старшей сестры в 9 лет установлено нарушение гликемии натощак, у старшего брата в 6 лет — СД.
В 4 месяца жизни у ребенка впервые была зарегистрирована гипергликемия 6,8 ммоль/л через 4 часа после еды; кетонов и глюкозы в моче не выявлено. Уровень глюкозы через 2 часа после еды — 6,6 ммоль/л. Выставлен диагноз нарушения гликемии натощак, рекомендован контроль гликемии и диета с ограничением легкоусвояемых углеводов.
Показатели гликемического профиля на протяжении следующего года жизни варьировали в пределах 5,0–6,1 ммоль/л натощак и 4,9–7,0 ммоль/л после еды. Глюкоза и кетоны в моче отсутствовали. Уровень гликированного гемоглобина не превышал референтных значений — 5,7 % (норма 4,0–6,2 %). При гормональном обследовании выявлен эутиреоз, умеренное снижение уровня инсулина 2,0 мкЕд/мл (норма 2,6–25,0 мкЕд/мл) и С-пептида — 51,7 пмоль/л (норма 160–1 100 пмоль/л), нормальные значения антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD) — 0,75 МЕ/мл (норма менее 1,0 МЕ/мл).
В возрасте 2 лет показатели гликемии в ходе контрольного ПГТТ находились в пределах нормы: натощак 5,0 ммоль/л, через 2 часа 4,7 ммоль/л. Уровни инсулина и С-пептида были в пределах референтных значений: 3,95 мкЕд/мл и 531,6 пмоль/л.
На протяжении следующих 4 лет на фоне соблюдения диеты отмечена нормогликемия, показатели HbA1c в пределах 5,5–5,9 %.
В 6 лет у ребенка появились жалобы на вялость, слабость. Похудения не отмечено: за предшествующие 5 месяцев мальчик набрал 1 кг. При лабораторном обследовании уровень гликемии cito составил 4,7 ммоль/л. В анализе мочи выявлена кетонурия 4+, глюкоза не обнаружена. Ребенок был экстренно госпитализирован в Республиканский детский эндокринологический центр.
При поступлении состояние средней тяжести. Масса тела 19 кг, рост 115,5 см (коэффициент среднего квадратичного отклонения (SDS) -0,4), ИМТ 14,2 кг/м2 (-0,83 SDS). Физическое развитие среднее, гармоничное. При исследовании кислотно-основного состояния — без особенностей. Ребенку проведена инфузионная терапия физиологическим раствором, раствором Рингера и 5 % глюкозы, назначен стол Д с ограничением легкоусвояемых углеводов.
В гликемических профилях: натощак 4,5–6,1 ммоль/л, в течение дня 5,3–7,5 ммоль/л. Выявлено умеренное снижение уровней инсулина (2,36 мкЕд/мл) и С-пептида (89,49 пмоль/л) натощак при нормальных показателях через 2 часа после нагрузки глюкозой: инсулин 3,5 мкЕд/мл, С-пептид 320,5 пмоль/л. Значения антител к GAD (0,25 МЕ/мл) и гликированного гемоглобина (5,8 %) не выходили за пределы референтных параметров. УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы — без патологии. Ребенок осмотрен урологом: слипчивый баланопостит.
Выставлен диагноз: СД неуточненный; нельзя исключить моногенный тип СД; кетоз.
Пациент был выписан на амбулаторный этап с рекомендациями соблюдения диеты с ограничением быстроусвояемых углеводов.
В следующие годы показатели углеводного обмена соответствовали метаболической компенсации заболевания: HbA1с в пределах 5,8–6,4 %. Эпизодов кетоза больше не зарегистрировано.
В настоящее время рост мальчика 136 см (-0,28 SDS), масса тела 30 кг, ИМТ 16,2 кг/м2 (-0,2 SDS). Физическое развитие среднее, гармоничное. Рост соответствует генетическому (175 см, -0,2 SDS). Медикаментозного лечения не получает. Гликемия натощак находится в пределах 5,4–6,5 ммоль/л, в течение дня 6,5–7,9 ммоль/л, HbA1c 6,4 %.
У мальчика выявлены 2 гетерозиготные мутации: в гене GCK и гене фактора транскрипции HNF4A. Учитывая наличие СД у нескольких членов семьи, проведено молекулярно-генетическое обследование сибсов и их родителей на предмет моногенных типов диабета. У детей обнаружены разные сочетания 3 видов мутаций: в гене глюкокиназы (GCK-MODY, или MODY 2), фактора транскрипции HNF4A (HNF4A-MODY, или MODY 1) и рецептора инсулина (INSR). У матери установлено гетерозиготное носительство мутаций в генах GCK и HNF4A, у отца — в гене INSR.
Окончательный диагноз: моногенный сахарный диабет (GCK- и HNF4A-MODY).