Здоровье человека зависит от многих составляющих, но, несомненно, большую роль играют питание и состав микробиоты. Еще в конце 19-го века лауреат Нобелевской премии Илья Мечников высказал гипотезу о влиянии кисломолочных продуктов на качество и продолжительность жизни. В своей монографии «Этюды о природе человека» он изложил теорию симбиоза микроорганизмов, населяющих полости организма, и самого человека.
Анна РубанС тех пор представления о данной проблеме существенно изменились. Если ранее в обиходе применялись термины «дисбактериоз» и «микрофлора», то позже они трансформировались в понятия «дисбиоз» и «микробиота». Такая эволюция терминов отражает появление новых знаний, основанных на современных методах диагностики, в первую очередь молекулярно-генетических. Кроме того, новые знания внесли и такие дефиниции, как «микробиом», представляющий собой совокупный геном микроорганизмов, обитающих в определенной среде, и соответствующий ему «метаболом» — совокупность всех белковых молекул, участвующих в метаболических процессах.
Суть современных представлений о симбиозе человека и населяющих его микроорганизмах сводится к пониманию роли микробиоты в функционировании человеческого организма. Как показали недавние исследования, совокупный геном микробных генов в 150–360 раз превышает количество генов человека. Микробиота условно представляет собой «сложный метаболический орган», она не только извлекает калории из компонентов пищи, но и выделяет различные биологически активные вещества — от короткоцепочечных жирных кислот и газов до антибиотиков и нейромодуляторов.
Большая роль маленькой бактерии
С нарушением микробиоценоза кишечника ассоциируют широкий спектр заболеваний, таких как инфекции, диарея, язвенная болезнь, неопластические процессы желудка и толстого кишечника, мальабсорбция, кишечная колика, синдром раздраженного кишечника, синдром избыточного бактериального роста, хронические неспецифические заболевания кишечника, ожирение, сахарный диабет, пищевая аллергия, бронхиальная астма и даже поведенческие нарушения.
Обусловлено это значимым участием микробиоты во многих физиологических функциях организма: защитной, пищеварительной, детоксикационной, антиканцерогенной, в регуляции обмена холестерина и оксалатов, в синтезе витаминов. Особая роль микробиоты отводится влиянию на иммунную систему в виде формирования системного, а также местного иммунитета (активация продукции секреторного IgА, фагоцитарной активности и т. д.).
Согласно «гигиенической теории», здоровье человека во многом зависит от наличия в окружающей среде и взаимодействующих с организмом разнообразных антигенов.
Простой пример — дети, выращенные в «стерильных» условиях, чаще страдают аллергическими заболеваниями, поскольку при отсутствии контактов с бактериями/аллергенами/паразитами извне иммунная система переключается на борьбу со своим же организмом.
Поэтому чем большее биоразнообразие внешних антигенных тренирующих воздействий имеет человек, тем стабильнее работает его иммунная система и тем более устойчив организм к воздействиям внешней среды. В этой связи роль кишечника и состава его микробиоты очень значимы — в кишечнике в пейеровых бляшках сконцентрировано самое большое скопление лимфоидной ткани, в них находится более 80 % иммунокомпетентных клеток. Поэтому чем разнообразнее и «правильнее» состав микробиоты человека, тем более здоровым он будет.
Современные методы исследования позволяют проводить картирование микробиома отдельных людей, что дает возможность сугубо персонифицировано подходить к различным терапевтическим тактикам. Например, можно подбирать комплементарную терапию, т. к. некоторые бактерии способны нейтрализовать ряд лекарственных препаратов (в частности, такой эффект доказан для ацетаминофена). Большие надежды ученые возлагают и на решение проблемы множественной лекарственной устойчивости с помощью коррекции микробиома пациента. Новые знания позволят индивидуализировать терапию с оптимальным нейтрализующим эффектом на микрофлору или с помощью самой микрофлоры, т. е. появится возможность быстро, качественно, с наименьшими затратами восстановить или укрепить здоровье пациента.
Как показывают современные данные, лишь 10 % микроорганизмов, входящих в состав микробиоты, могут быть культивированы на обычных средах. Остальные 90 % возможно выявить только с помощью молекулярных технологий, таких как ПЦР.
Поэтому в настоящее время не стоит ориентировать пациентов на проведение исследования кала на дисбактериоз.
Изучение микробиома человека с позиции современных диагностических технологий очень активно проводится в мире, в т. ч. и в Беларуси. Так, в 2021 году в Институте генетики и цитологии НАНБ открыт Республиканский центр изучения микробиома. Разрабатываются проекты научных исследований микробиома как источника генетических ресурсов, фармакологически активных субстанций для лечения различных заболеваний, включая COVID-19; изучения микробиома долгожителей и его влияния на реализацию отдельных молекулярно-генетических характеристик генома человека; изучения роли микробиома в поддержке здоровья и в патогенезе различных заболеваний. Беларусь по праву может гордиться отечественной научной школой по вопросу исследования роли микробиоты человека.
Сила в многообразии
Традиционно считается, что большая часть представителей микробиотического сообщества (более 70 %) обитает в ЖКТ, а общий вес микроорганизмов может достигать 2–3 % веса человека. Следует упомянуть также и о видовом многообразии микробиоты — описано более 50 только бактериальных типов микроорганизмов; согласно таксономической классификации, выделяют бактериофаги, грибы, археи и др.
Подразделяется микробиота по нескольким категориям. В частности, по взаимодействию с кислородом определяют абсолютные аэробы и анаэробы, есть также микроорганизмы, способные существовать в любых условиях вне зависимости от содержания кислорода. Логично, что аэробы будут заселять верхние отделы ЖКТ и, напротив, анаэробы предпочитают толстый кишечник. Заселение микроорганизмами не своих «этажей» ЖКТ приводит к манифестации функциональных дисфункций кишечника. По локализации выделяют пристеночную и просветную микрофлору, у каждой из них свое предназначение и свои особенности.
Так, пристеночная, образуя на слизистой микроколонии, покрытые биопленкой из секрета бокаловидных клеток, муцина и экзополисахаридов микробного происхождения, отвечает за физиологические функции и анатомическую состоятельность слизистой кишечника. Просветная микрофлора, фиксируясь на пищевых волокнах, поступающих из пищи, ответственна в большей степени за ферментирующие процессы в химусе. И, конечно, следует выделять микрофлору нормальную и патологическую. К сожалению, целый ряд обстоятельств (инфекционные заболевания, соматические болезни, неправильное питание, антибиотикотерапия и т. д.) может приводить к активизации патологической микрофлоры. Нормальная же микрофлора помогает человеку противостоять многочисленным воздействиям окружающей среды.
Аналогично подразделению по группам крови в зависимости от состава микробиоты людей можно разделить на 3 энтеротипа.
Доминирующие при том или ином энтеротипе микроорганизмы обладают определенными свойствами, в т. ч. влияющими на обмен веществ, что может характеризовать предрасположенность или устойчивость к различным заболеваниям.
Так, для первого энтеротипа свойственно преобладание бактероидов, которые, как оказалось, активно разлагают углеводы, активируют наработку витаминов C, B2, B5. Считается, что у людей с таким составом микробиоты реже/позже манифестируют сахарный диабет и атеросклеротические процессы. Для второго энтеротипа свойственно преобладание бактерий рода превотелла, которые, как выяснилось, способствуют развитию дефектов слизистой, что может обусловливать старт хронических неспецифических заболеваний кишечника. Третий энтеротип характеризует преобладание руминококков, которым свойственна активизация всасывания углеводов, что приводит к повышению уровня сахара в крови и может определять раннюю манифестацию сахарного диабета.
Сначала было…
Изменилось также представление ученых о процессах становления микробиоты у человека. Если раньше считалось, что ребенок рождается стерильным и только после этапа родов начинает формироваться его микробиотическое сообщество, то теперь есть четкие доказательства того, что данное становление происходит еще внутриутробно. Таким образом, появляется так называемое окно возможностей для формирования «правильной микрофлоры» у младенца путем коррекции питания беременной женщины или же питания самого младенца с помощью адаптированных молочных смесей (формул), в состав которых входят необходимые макро-, микронутриенты, а также про- и пребиотики. Необходимость в таком воздействии обусловлена современными концепциями программирования питанием и принципами эпигенетики.
Суть концепций заключается в том, что лишь 20 % здоровья человека обусловлено его генотипом, остальная часть зависит от влияния образа жизни в критический период формирования организма на возможность включиться тем или иным генам. Нутригеномика, наука о влиянии питания человека на экспрессию генов, обосновывает важность правильного питания на ранних этапах развития (включая внутриутробное) для становления здоровья и, наоборот, риск программирования хронических заболеваний при некорректном выборе рациона.
Возникает резонный вопрос: какие лекарственные средства следует предпочесть для воплощения идеи эпигенетики у того или иного индивидуума?
Вероятно, оптимальным будет применение персонифицированного подхода с определением полного экзома и микробиома пациента. Такой вариант возможен, но несколько трудо- и финансово затратен.
Поэтому можно обратить внимание на рекомендации международных согласительных документов, в которых обозначены с позиции доказательной медицины наиболее актуальные пробиотические препараты в различных клинических ситуациях.
На сайте Всемирной гастроэнтерологической ассоциации (WGO) в руководстве «Пробиотики и пребиотики», обновленном в 2023 году, дополнены новые показания, основанные на доказательствах (при наличии проведенного метаанализа рандомизированных клинических исследований), для применения биопрепаратов в гастроэнтерологии. Так, следует рассматривать возможность применения пробиотиков для лечения и профилактики: острого гастроэнтерита, антибиотик- и Clostridium difficile-ассоциированных диарей, нозокомиальных диарей, некротического энтероколита, Hp-ассоциированных состояний, младенческих колик, функциональной абдоминальной боли, язвенного колита, неалкогольной жировой болезни печени.
С точки зрения экспертов WGO, спектр наиболее действенных биопрепаратов у гастроэнтерологических пациентов сужается до нескольких штаммов 3 их представителей: Lactobacillus rhamnosus, Saccharomyces bоulardii и Lactobacillus reuteri. Пребиотики (лактулозу и олигофруктозу) эксперты WGO на основании наличия доказательств высокого уровня рекомендуют при наличии печеночной энцефалопатии и функционального запора.
Что касается профилактики и лечения аллергических заболеваний, то, согласно рекомендациям Всемирной аллергологической ассоциации (WAO), имеющиеся на настоящий момент данные не подтверждают эффективность использования пробиотиков с такой целью, за исключением профилактики атопического дерматита у младенцев высокого риска. Эксперты WAO полагают, что дальнейшие исследования влияния пребиотиков, в частности, эффекта олигосахаридов, идентичных содержащимся в грудном молоке, позволят открыть перспективы в снижении частоты манифестации аллергических заболеваний у детей.
Микробы-спасатели
Несомненно, накапливается опыт применения про-, пре- и синбиотиков в различных клинических ситуациях. Так, исследования японских ученых продемонстрировали, что назначение пациентам с избыточным весом штаммов Lactobacillus gasseri SBT2055 (LG2055) приводило к снижению массы тела. Целый ряд работ посвящен роли бактерии Akkermansia muciniphila, у которой выявлен потенциал для лечения инсулинорезистентности, ожирения и сахарного диабета.
Кроме того, интерес к составу микробиоты и ее влиянию на здоровье отражается в многочисленных публикациях, демонстрирующих успех трансплантации фекальной микрофлоры от здорового донора к реципиенту в достижении ремиссии при таких сложных случаях, как инфекции, вызванные Clostridium difficile, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, а также при более распространенных и поэтому более социально значимых ожирении и метаболическом синдроме.
Несомненно, для пациентов онкологического профиля важным является создание банка кишечной микробиоты с целью аутологичной фекалотрансплантации в случае необходимости. Такой метод позволит восстановить все аутентичное микробное сообщество в целом и даст шанс организму быстрее адаптироваться в период после проведения химио- или лучевой терапии.
Кроме изучения микробиома ЖКТ немало научных исследований последних лет посвящено рассмотрению совокупности микроорганизмов ротоглотки, различных отделов респираторного, урогенитального трактов, кожного покрова и т. д. Изучается как вся совокупность микробиома, так и его компоненты — виром, фагом, миком и т. д. Ученые планируют получить ответы на многие вопросы в сфере иммунологии, пульмонологии, аллергологии, оториноларингологии, стоматологии, акушерства и гинекологии, урологии, дерматологии и даже психиатрии.
Итак, значение микробиома для здоровья человека многовекторно. С точки зрения эпигенетики его влияние сводится к реализации предрасположенности к различным заболеваниям (манифестации нозологических форм). С терапевтической точки зрения велика зависимость результатов терапии той или иной патологии как от состояния микробиома самого человека, так и от возможностей коррекции микробиома с помощью биопрепаратов или трансплантационных технологий. С позиции же валеологии стабильность качественного и количественного состава микробиотического сообщества индивидуума обеспечивает сохранение и поддержание оптимального режима функционирования организма.