В современном мире скорость распространения резистентности к антибиотикам значительно превосходит скорость нахождения новых средств антимикробной терапии. Поэтому понимание клиницистами механизмов фенотипической устойчивости во многих случаях является определяющим при назначении препаратов. На это обратил внимание руководитель лаборатории антибиотикорезистентности НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского ГМУ (Россия), кандидат биол. наук Михаил Эйдельштейн в рамках республиканской научно-практической конференции с международным участием «Антимикробная терапия для всех», прошедшей в РКМЦ Управления делами Президента Республики Беларусь.
Резистентность к антибиотикам бывает природная и приобретенная. Однако далеко не все случаи описаны в инструкциях к препаратам. И здесь колоссальным подспорьем для клинициста могут стать автоматизированные экспертные системы.
Например, AMRexpert.net — онлайн-приложение для автоматической интерпретации и анализа результатов определения чувствительности к антибиотикам (антибиотикограмм), которое может анализировать их с учетом актуальных критериев интерпретации, позволяет выявлять потенциальные ошибки и сомнительные результаты и предсказывать фенотип чувствительности к широкому спектру препаратов с помощью встроенной экспертной системы. На данный момент в системе более 1 200 экспертных правил. Вскоре будут добавлены еще более 500. Использование этого ресурса абсолютно бесплатное.
Михаил Эйдельштейн:
Что касается приобретенной чувствительности, остановлюсь на двух важных моментах: приобретенных карбапенемазах у грамотрицательных бактерий основных видов и резистентности к полимиксинам, потому что именно с их определением связано очень много интерпретационных ошибок.
Клиницист должен знать, что приобретенные карбапенемазы грамотрицательных бактерий делятся на 2 большие группы: металло-b-лактамазы (MBL) и сериновые карбапенемазы. Ферменты этих групп имеют разный спектр активности и разную чувствительность к ингибиторам.
Сейчас во врачебной практике появились новые ингибиторозащищенные β-лактамные антибиотики, например, комбинация «цефтазидим + авибактам». Она работает против продуцентов сериновых карбапенемаз, но не работает против продуцентов металло-β-лактамаз. Этот момент надо учитывать и не бороться с микробиологами, которые выдали лабораторный результат, предположим, устойчивости к меропенему, но чувствительности к цефалоспоринам 3-го или 4-го поколения у Klebsiella pneumoniae.
Вроде бы нонсенс, но такое как раз бывает, когда мы имеем дело с самой часто встречающейся карбапенемазой, например, у Klebsiella pneumoniae, — OXA-48.
Что дает клиницисту информация о выявлении карбапенемаз? Может быть, она нужна только чтобы ускорить потенциальное выявление устойчивости к карбапенему? Может быть, просто для того, чтобы накапливать информацию, ведь международное руководство настаивает, что прежде всего важна эпидемиологическая информация, а значимость для клинической интерпретации результатов ниже? Может быть, достаточно просто значения МПК (минимальная подавляющая концентрация, т. е. минимальная концентрация антибиотика, подавляющая видимый рост микроорганизма) и категории чувствительности и не надо определять карбапенемазы?
Михаил Эйдельштейн:
Важно понимать: если мы определяем МПК в лаборатории для продуцентов карбапенемаз, значения, которые мы получаем, могут очень сильно варьировать. Поэтому полученные в рутинной практике индивидуальные значения МПК нельзя использовать напрямую в ФК/ФД расчетах для оптимизации режима дозирования антибиотиков (либо делать это с осторожностью и поправками).
Множество исследований, проведенных на животных, и клинических наблюдений показывают, что даже если вы получили низкое значение МПК, но присутствует карбапенемаза, с высокой степенью вероятности вы получите клиническую неэффективность.
В российские рекомендации МАКМАХ по определению чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (2021) был внесен такой пункт: «В случае выявления продукции карбапенемаз в отчет о результатах определения чувствительности рекомендуется включить предупреждение о возможной неэффективности терапии карбапенемами (по крайней мере в виде монотерапии и в стандартных дозах) инфекций, вызванных формально чувствительными штаммами-продуцентами карбапенемаз».
EUCAST (Европейский комитет по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам) также признает этот факт и говорит, что по крайней мере в эпидемиологических целях нужно выявлять продукцию карбапенемаз у всех энтеробактерий, не только у устойчивых к карбапенемам, но и проявляющих пониженную чувствительность к ним. Этот тест должен выполняться лабораториями обязательно.
Важно помнить, что отрицательный результат теста на карбапенемазы не означает чувствительность к карбапенемам. Никакие тесты на определение механизма резистентности не заменяют процесс определения чувствительности и наоборот. Это взаимодополняющие явления. Помимо приобретенных карбапенемаз множество других механизмов могут вызвать устойчивость карбапенема у грамотрицательных бактерий, особенно у Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., реже у Enterobacterales (Klebsiella pneumoniae).
Как выявление типа карбапенемаз может помочь с точки зрения понимания активности каких-то антимикробных препаратов? Есть комбинация «цефтазидим + авибактам», которая однозначно должна работать в том случае, если мы имеем дело с продуцентами сериновых карбапенемаз. Помним, что как только у нас появляются металлоферменты, эта комбинация уже не работает. Но если мы добавляем к комбинации еще и азтреонам, она начинает работать в отношении в том числе продуцентов металло-β-лактамаз. Таким образом, определение типа карбапенемаз позволяет предсказывать чувствительность к новым комбинациям β-лактамов с авибактамом.
Михаил Эйдельштейн:
Много домыслов существует по поводу того, насколько нужно выявлять плазмидно-кодируемую устойчивость к полимиксинам. В лаборатории определение чувствительности к полимиксинам (в частности, к колистину как индикаторному препарату) является затруднительным.
Большинство методов, в том числе автоматизированные системы, дают ненадежный результат. Это признано в мире, и многие производители автоматизированных систем просят клиентов исключить из репортирования колистин, потому что результат может быть ненадежным. Можно ли заменить тесты определения чувствительности на выявление mcr? Если отвечать кратко, то нет. Ни один суррогатный тест выявления механизмов не заменяет фенотипическое определение чувствительности.
Насколько актуально в рутинной клинической практике иметь возможность выявлять mcr (mobilized colistin resistance)? В России провели большое исследование и выяснили, что у кишечной палочки (E.coli) доля штаммов, которые устойчивы к полимиксинам, в районе 2,25 %, у Klebsiella pneumoniae чуть больше — 9,3 %. Совершенно однозначно видно, что проблема существует. Но при этом доля штаммов кишечной палочки, продуцирующих mcr-1, всего лишь 0,5 %, а у Klebsiella pneumoniae не дотягивает до 0,05 %.
Отрицательный результат теста на mСr не означает чувствительность к полимиксинам.
Иными словами, mcr — эпидемиологически важный механизм, но в большинстве регионов мира и у большинства штаммов, вызывающих инфекции у людей, mcr — менее распространенный механизм устойчивости, чем мутации хромосомных генов.
Таким образом, практикующий врач должен знать о механизмах резистентности следующее:
- основные механизмы резистентности, которые нужно требовать с микробиологической лаборатории (прежде всего выявление карбапенемаз);
- почему выявление определенного механизма не заменяет определение чувствительности и наоборот;
- к каким группам антибиотиков ожидать устойчивость в случае выявления определенного механизма;
- как валидировать и правильно интерпретировать данные определения чувствительности, полученные из лаборатории (система AMRexpert.net).