Хронический эндометрит — диагноз дискутируемый, отмечает заместитель директора по научно-исследовательской работе Уральского НИИ охраны материнства и младенчества Минздрава России, доктор мед. наук Оксана Мелкозерова. Как верифицировать и лечить это состояние? Какие методы показывают свою эффективность? Об этом российский специалист рассказала в рамках республиканской научно-практической конференции с международным участием «Антимикробная терапия для всех».
Два фактора успеха
Оксана Мелкозерова:
Глобальные проблемы медицины связаны не только с антибиотикорезистентностью, но и с демографической ситуацией. Депопуляция населения, снижение коэффициента рождаемости являются одними из ключевых вопросов национальной безопасности страны.
Мы наблюдаем снижение общего уровня фертильности населения, отложенное материнство и связанное с этим увеличение времени, необходимого для зачатия. Пары не хотят иметь большее количество детей. Поэтому национальная поддержка, доступность методов борьбы с бесплодием имеют колоссальное значение.
Частота бесплодных браков в России и других странах СНГ достигает 15 %, что считается критическим уровнем для воспроизводства населения.
Частота самопроизвольных выкидышей находится в диапазоне от 15 % до 23 % от всех зарегистрированных беременностей и не имеет тенденции к снижению. Россия и другие страны СНГ занимают лидирующее положение по распространенности неблагоприятных медицинских практик в отношении эндометрия, которые включают выскабливание, завершение беременности хирургическим путем.
Оксана Мелкозерова:
К нерешенным репродуктивным проблемам относится тот факт, что вероятность родов в расчете на перенос одного эмбриона даже в идеальных условиях не превышает 40 %.
Значимой проблемой вспомогательных репродуктивных технологий остается отсутствие имплантации при переносе эмбрионов хорошего качества в полость матки. По расчетам специалистов, на отсутствие имплантации приходится 70 % причин неудач в программах ВРТ.
Успех наступления беременности определяется двумя факторами — качеством эмбриона и состоянием полости матки.
Оксана Мелкозерова:
Достижения в области эмбриологии и генетики помогают выбрать селекцию сперматозоидов, провести сокультивирование, применить различные методы хетчинга, преимплантационное генетическое тестирование. В то же время ключевых методов, которые помогли бы восстановить рецептивность эндометрия, не так много.
Клинический диагноз или гистологическая находка?
Оксана Мелкозерова:
Последние 20 лет мы наблюдаем, что клинические проявления хронического эндометрита крайне скудные. Анализ клинических данных изменил представления о симптоматике: проявлениями заболевания признаны прежде всего нарушения репродуктивной функции в виде невынашивания беременности и бесплодия, повторных неудач имплантации, отмечаемых у 80 % и более пациенток.
Хронический эндометрит следует рассматривать как клинико-морфологический синдром, при котором обе составляющие диагноза — клинические симптомы и морфологическая картина — одинаково важны и существенно дополняют друг друга.
У пациенток с неизвестной причиной бесплодия в 30 % случаев выявляется хронический эндометрит, с повторяющимися неудачами ВРТ — в 42 % случаев, привычным невынашиванием беременности — в 73 %.
Шанс родить у пациенток с нелеченым хроническим эндометритом и привычным невынашиванием беременности не превышает 7 %.
У женщин репродуктивного возраста, страдающих хроническим эндометритом, на 60 % увеличивается риск развития вторичного бесплодия.
В структуре причин рефрактерного эндометрия хронический эндометрит занимает доминирующее положение.
Оксана Мелкозерова:
Исследования микробиома человека установили, что полость матки нестерильна. Было показано, что наличие не-лактобактерий в микробиоме матки может приводить к ухудшению репродуктивного прогноза. Ученые также пришли к выводам, что микробиота эндометрия не зависит от гормональной регуляции.
Наличие не-лактобактерий в эндометрии должно рассматриваться как новая причина неудачи имплантации и потери беременности. Каждый случай неразвивающейся беременности следует считать ассоциированным с хроническим эндометритом — как на уровне причины, так и неизбежного следствия. Каждая последующая неразвивающаяся беременность ухудшает репродуктивный прогноз. Таким образом, диагноз «хронический эндометрит» существует и нуждается в выявлении и лечении.
Нужна ли гистероскопия?
Оксана Мелкозерова:
Согласно российским клиническим рекомендациям, гистероскопия является золотым стандартом диагностики хронического эндометрита, особенно у пациенток с маточной формой бесплодия, поскольку позволяет визуализировать патологический процесс, исключить внутриматочные синехии и эндометриты.
При сравнительном анализе диагностической ценности трансвагинального УЗИ и офисной гистероскопии были получены значимые отличия в верификации микрополипов эндометрия и внутриматочных синехий. В ранее проведенных исследованиях была продемонстрирована слабая диагностическая способность УЗИ в определении патогномических признаков хронического эндометрита, что диктует необходимость выполнения гистероскопии для верификации диагноза при подозрении на внутриматочную органическую патологию.
Офисная гистероскопия позволяет точно, атравматично и с легкой переносимостью для пациентки провести не только визуальную оценку состояния полости матки, но и сразу же хирургическое лечение определенной патологии — так называемая концепция «увидел и вылечил».
В 2019 году Международным консенсусом были унифицированы гистероскопические признаки хронического эндометрита: вид клубники, очаговая гиперемия, геморрагические пятна, очаговые, диффузные микрополипы, отек стромы.
Оксана Мелкозерова:
Говорилось о том, что гистероскопия может увеличивать частоту наступления беременности за счет эффекта скретчинга эндометрия. В то же время исследование inSIGHT (гистероскопия перед ЭКО) показало, что регулярное применение гистероскопии не улучшало показатели рождаемости у бесплодных женщин с нормальным трансвагинальным УЗИ полости матки, которым было запланировано первое лечение ЭКО.
Исследование TROPHY (гистероскопия при рецидивирующей неудаче ЭКО) подтвердило, что амбулаторная гистероскопия перед ЭКО у женщин с нормальным УЗИ полости матки и историей неудачных циклов лечения ЭКО не улучшает частоту живорождений, поэтому в этих случаях гистероскопия, если проводится, должна сопровождаться анализом эндометрия.
Золотым стандартом диагностики хронического эндометрита является определение плазматических клеток CD138 методом ИГХ. К сожалению, часто гистологи ставят диагноз «авансом», определяя лимфоидную инфильтрацию в строме, что не есть эндометрит. В норме сразу после менструации и за несколько дней до менструации наблюдается рекрутинг лимфоцитов в строму и формирование лимфоидной инфильтрации, которую некоторые морфологи могут трактовать как проявление эндометрита.
Достаточно ли антибиотиков?
Оксана Мелкозерова:
Лечение хронического эндометрита предполагает курс антибактериальной терапии. Согласно некоторым клиническим рекомендациям, даже 3 курса, которые позволяют достигнуть эффекта в элиминации возбудителя. Недооценка роли микробного агента, как одной из главных причин хронического эндометрита, приводит в заблуждение клиницистов, не способствуя эффективному лечению.
В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 796 пациенток с повторными неудачами имплантации в программах ВРТ из 5 наблюдательных исследований, было установлено, что пациентки с вылеченным хроническим эндометритом показали более высокие шансы наступления беременности в сравнении с пациентками со стойким заболеванием.
Согласно клиническим рекомендациям Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины, первым этапом лечения хронического эндометрита при подтвержденной бактериальной этиологии является этиотропная антибиотикотерапия с учетом лекарственной чувствительности инфекта. По данным американских и японских специалистов, частота излечения хронического эндометрита при назначении доксициклина в дозе 100 мг 2 раза в сутки перорально на протяжении 2-х недель достигает 66–92 %. Второй этап лечения состоит в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия — устранении вторичных повреждений и обеспечении регенерации.
По словам эксперта, недавнее ретроспективное исследование «случай — контроль» оценило эффективность персонализированного лечения антибиотиками при хроническом эндометрите с учетом антибиотикограммы. Совокупный показатель излечения после первого курса составил 31,25 %, после трех курсов — 61,3 % против 6 % у пациенток без лечения.
Антибактериальная терапия при хроническом эндометрите в 40–45 % случаев оказывается неэффективной в связи с полирезистентной флорой, формированием биопленок и отсутствием биологической доступности препаратов в случае формирования стромального фиброза как исхода заболевания.
Повторные курсы антибиотиков лишь ухудшают микробиоту матки. В таких ситуациях работают немедикаментозные методы лечения.
Оксана Мелкозерова:
Исходом любого воспалительного процесса является фиброз в ответ на длительную персистенцию инфекционного агента. В эндометрии возникает фиброз стромы, склерозирование спиральных артерий матки.
В данной стадии репродуктивные нарушения характеризуются формированием вторичного бесплодия как исхода привычного невынашивания беременности. Крайне снижена биологическая доступность лекарственных препаратов в ткани эндометрия в связи со стромальным фиброзом и склерозом сосудов.
Немедикаментозный подход
Растущая устойчивость к антибактериальным препаратам стала движущим фактором в поиске альтернативных подходов к лечению ВЗОМТ, рассматриваются новые стратегии, в которых используются нефармакологические методы.
Оксана Мелкозерова:
Мы накопили достаточно большой опыт использования метода ультразвуковой кавитационной терапии. Принцип основан на орошении слизистых оболочек и тканей лекарственным раствором, кавитированным низкочастотным ультразвуком. Струя кавитированной жидкости обладает рядом эффектов. Дополнительное механическое воздействие на ткани способствует разрушению бактериальных пленок и улучшению трофики.
Исследования проводятся уже давно и говорят о том, что улучшение кровотока связано с воздействием на NO-зависимый механизм эндотелиальных клеток, и эти клетки обычно увеличивают свой рост и потенциал к делению. Эндотелиальные клетки — это то, что необходимо для восстановления системы микроциркуляции при хроническом воспалительном процессе в эндометрии.
Орошения полости матки проводятся в фолликулярную фазу цикла, на 7–9-й день, курсом из 5–7 процедур продолжительностью 5 минут. Пациенткам после неразвивающейся беременности орошения начинают с 3-го дня после опорожнения полости матки. Кратность курсов процедур определяется индивидуально и составляет не менее 3-х курсов по 5–7 процедур для пациенток с бесплодием и не менее 2-х курсов по 5–7 процедур для пациенток с привычным невынашиванием беременности.
Стартовым лекарственным препаратом для орошения является физиологический раствор — 0,9 % раствор натрия хлорида. Пациенткам с CD138+ с выявленным патогенным возбудителем в эндометрии показано выполнение первого курса орошений раствором антисептика, последующие — физиологическим раствором.
Оксана Мелкозерова:
Для подтверждения эффектов ультразвуковой кавитации мы использовали метод сканирующей электронной микроскопии (совместная работа с НИИ физико-химической биологии им. Н. Н. Белозерского МГУ). Мы оценили состояние поверхностного эпителия желез эндометрия у пациенток с тонким эндометрием и привычным невынашиванием беременности.
Кроме изменений состояния поверхностного эпителия, были отмечены изменения состава микробиоты, наблюдались благоприятные репродуктивные исходы. Большой проблемой является потеря беременности после ВРТ. Нам удалось снизить частоту неразвивающейся беременности, используя метод ультразвуковой кавитации в прегравидарной подготовке.
По словам специалиста, география сотрудничества в этом направлении широка — более 40 центров России. Также данную технологию используют в ближнем зарубежье, ей уже почти 15 лет. Опыт использования ультразвуковой кавитации полости матки казахскими коллегами показал повышение частоты наступления беременности у пациенток с хроническим эндометритом, при тонком эндометрии и синдроме Ашермана. Проводятся совместные научные исследования. Методика ультразвуковой кавитации внедрена и в Беларуси.