Дефицит фактора свертывания крови XII (FXII), или фактора Хагемана, встречается очень редко. Распространенность этой генетической патологии точно не установлена и по различным источникам составляет приблизительно 1 на 1 000 000. Однако, согласно последним литературным данным, многие случаи остаются недиагностированными и, как правило, выявляются по случайному обнаружению удлиненного АЧТВ. В норме FXII находится в неактивном состоянии в плазме крови. Активированный фактор Хагемана в свою очередь воздействует на фактор свертывания крови XI и запускает так называемую внутреннюю систему гемостаза. В Беларуси в настоящее время на учете состоит 21 пациент с дефицитом фактора XII.
История открытия
Дефицит фактора Хагемана впервые описан Оскаром Ратноффом и Джоном Колопи в 1954 году. Они обследовали 37-летнего пациента, железнодорожника Джона Хагемана, которому предстояло пройти хирургическое вмешательство. По результатам рутинного скрининга у больного было выявлено значительное увеличение времени свертывания по Ли —Уайту, при этом симптомов повышенной кровоточивости не наблюдалось.
Далее к плазме пациента были добавлены все известные факторы свертывания человека, и с каждым из них не происходила коррекция времени свертывания, из чего был сделан вывод, что у Хагемана отсутствует неизвестный фактор свертывания, который и назвали его именем. Пациент в итоге умер не от кровотечения, а от тромбоза — тромбоэмболии легочной артерии.
Врожденный дефицит FXII наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в одной семье был описан случай аутосомно-доминантного наследования. Гомозиготы, как правило, имеют очень низкие или неопределяемые уровни активности фактора FXII, у гетерозигот уровни активности фактора составляют 20–60 % от нормы. Гетерозиготность по дефициту фактора FXII была зарегистрирована у 1,5–3 % здоровых доноров крови. Идентифицировано около 30 мутаций гена фактора FXII.
Частота полиморфизма 46С/Т фактора FXII высока (73 %) у японцев и китайцев, у которых уровень фактора FXII ниже, чем у представителей других этнических групп (20 %).
Две формы FXII
FXII представляет собой гликопротеин 80 кДа, синтезируется в основном в печени. Существует в двух формах: профермент и активированный белок (XIIа). Переход в активную форму осуществляется в плазме при контакте с отрицательно заряженной поверхностью: это либо чужеродные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибы, паразиты), либо искусственная поверхность (катетер, стекло, инородный предмет). Его активация происходит, например, при контакте с коллагеном, обнажающимся при ранении, или in vitro со стеклом. В активации и действии фактора XII участвуют также высокомолекулярный кининоген и протеолитические ферменты, например, калликреин, тромбин или трипсин.
Дефицит фактора Хагемана
Установлено, что дефицит FXII — самая частая причина удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). И если причиной действительно является такой дефицит, то добавление в систему плазмы, содержащей нормальные количества фактора XII, укорачивает и приближает к норме АЧТВ.
Поскольку в АЧТВ для активации свертывания используется частичный тромбопластин, то есть тромбопластин без тканевого фактора, фактически мы говорим о фосфолипидах. Если в системе есть антитела против фосфолипидов, то, соответственно, и в этом случае АЧТВ будет замедляться. Группа антител, вырабатываемых иммунной системой против собственных фосфолипидов, носит название «волчаночный антикоагулянт» (ВА). Эти антитела играют большую роль в тромбообразовании. ВА является второй причиной удлинения АЧТВ. В присутствии ВА АЧТВ плохо корригируется добавлением плазмы, богатой фактором XII, потому что его и так много в системе.
Ключевым моментом является то, что при дефиците FXII повышается риск не кровотечений, а тромбозов! Это происходит потому, что FXII в гораздо большей степени активирует фибринолиз, чем тромбообразование. Дефицит FXII и, соответственно, недостаточный фибринолиз является одним из главных факторов риска венозного тромбоза.
Вот почему Джон Хагеман умер не от кровотечения, а от тромбоза.
Влияние на риск кровотечений
По своей химической структуре FXII очень похож и эволюционно связан с tPA (тканевым активатором плазминогена). При этом следует помнить, что концентрация FXII значительно превышает концентрацию tPA в крови. Для коагуляции снижение концентрации FXII не критично, а вот для фибринолиза может быть катастрофично.
Мы видим парадокс: удлинение АЧТВ очень часто указывает на дефицит фактора Хагемана, и в пробирке мы видим гипокоагуляцию. А в организме беременной женщины мы видим гипофибринолиз — резкое торможение фибринолиза. Фибриноид начинает накапливаться, плацента быстро стареет, тромбируются мелкие вены, резко ухудшается плацентарное кровообращение с материнской стороны, и плод страдает.
Фактор FXII (фактор Хагемана), прекалликреин (фактор Флетчера) и высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцджеральда) являются контактными факторами, которые инициируют «внутренний путь свертывания», контролируемый в лабораторной практике тестом АЧТВ. Дефицит любого из этих факторов может удлинять АЧТВ, но не приводит к клинически значимым кровотечениям, так как ни один из этих факторов не является необходимым для гемостаза in vivo. Их дефицит протекает бессимптомно и не проявляется с детского возраста. Благодаря тому, что в организме существует еще «внешний путь свертывания», активация FXI через FVII/TF, которая приводит к образованию тромбина, принято считать, что риск периоперационного кровотечения у пациентов с дефицитом фактора FXII низкий. Швейцарские ученые, проанализировав данные 74 пациентов с дефицитом фактора FXII, пришли к выводу, что он не ассоциирован с повышенной кровоточивостью и, соответственно, не требует никакой терапии и разработки специфического препарата.
Таким образом, можно сделать вывод, что фактор XII не играет важной роли в остановке кровотечений. Некоторые исследования показали, что фактор XII может являться критическим инициатором тромбоза на искусственных поверхностях, таких как катетеры, которые преимущественно изготавливаются из полиуретанов, политетрафторэтилена.
FXII может играть важную протромботическую роль в определенных группах пациентов, таких как больные с явными протромботическими состояниями: атеросклероз, тяжелые бактериальные инфекции.
Протективный эффект FXII
Следующим вопросом, который заинтересовал ученых, было влияние протективного эффекта FXII на риск образования венозных и артериальных тромбозов без сопутствующих геморрагических проявлений. По данным исследований, проведенных на мышах, дефицит FXII, а также прекалликреина и высокомолекулярного кининогена связан со сниженным риском тромбоза без повышенной кровоточивости.
В эксперименте, проведенном в 2005 году на мышах, было показано, что дефицит фактора XII защищает от образования артериальных, венозных тромбозов, а также ишемического инсульта.
Дефицит FXII уменьшает формирование тромба и в артериальных, и в венозных моделях тромбоза, без очевидного эффекта на нормальный гемостаз. На сегодняшний день в литературе существуют противоречивые данные о связи между дефицитом фактора XII и тромбозом.
Открытие протективного эффекта дефицита FXII на риск образования венозных и артериальных тромбозов без сопутствующих геморрагических проявлений послужило стимулом для разработки препарата ингибитора фактора XIIа — rHA-Infestin-4. В 2014 году было проведено исследование применения rHA-Infestin-4 на кроликах и крысах с оценкой влияния на формирование тромба. Результатами исследования стали выводы, что rHA-Infestin-4 вызывает дозозависимое и заметное уменьшение массы тромба в модели тромбоза (артериовенозный шунт), сопровождающееся минимальными геморрагическими осложнениями. Таким образом, угнетение фактора XIIа препаратом rHA-Infestin-4 может иметь выраженный антитромботический эффект, без влияния на гемостаз, и в дальнейшем возможно его применение, например, у пациентов с длительно персистирующими центральными венозными катетерами и другими факторами риска тромбоза.
Диагностика дефицита FXII
Дефицит FXII вызывает изолированное удлинение АЧТВ, так как он является первым фактором, который активируется, когда плазма пациента подвергается контактному воздействию активатора. Тест АЧТВ требует наличия функционирующего фактора FXII в пробирке для последующей активации FXI. При этом по данным коагулограммы ТВ остается в пределах нормы.
В условиях лаборатории при обнаружении изолированно удлиненного АЧТВ вначале необходимо провести коррекцию АЧТВ путем смешивания плазмы пациента с нормальной плазмой в соотношении 1:1.
Если результат корректируется до нормы, это свидетельствует о наличии дефицита факторов свертывания. Далее проводится определение фактора с использованием теста модифицированного АЧТВ с плазмой, дефицитной по фактору XII.
Прежде чем поставить диагноз дефицита FXII у амбулаторного пациента с синдромом изолированно удлиненного АЧТВ (СИУ АЧТВ), рекомендуется собрать индивидуальный и семейный анамнез, чтобы исключить: возможность дефицита факторов FXI, FIX, FVIII и vWF, наличие специфических ингибиторов свертывания (чаще к FVIII, FIX), наличие волчаночного антикоагулянта и прием антикоагулянтной терапии. Низкие уровни FXII также могут определяться у пациентов с патологией печени.
Роль FXII при беременности
Дефицит фактора ХII может приводить к очень серьезным проблемам во время беременности, начиная от невынашиваемости на ранних сроках и заканчивая задержкой развития плода и антенатальной гибелью.
В мировой научной среде проводилось очень много исследований по поводу влияния дефицита FXII на течение беременности. Немецкие исследователи из Геттингенского университета установили жесткую связь между наличием этого полиморфизма у женщин с привычным невынашиванием беременности (3 остановки подряд и более). Японские коллеги из Токийского университета выявили связь этого полиморфизма с многократными неудачными попытками ЭКО.
Сейчас абсолютно доказанным фактом является связь дефицита FXII и гипофибринолиза с нарушением плацентарной функции, невынашиванием на ранних сроках, ранней преэклампсией, неоднократными неудачными попытками ЭКО. Еще большее значение имеют связки полиморфизмов. В частности, при связке с таким полиморфизмом, как PAI-1, особенно если речь идет о гомозиготе 4G/4G, отмечаются серьезные проблемы с плацентацией.
Самое резкое снижение фактора XII мы наблюдаем у гомозигот T/T. «Хороший вариант» гомозигот встречается примерно в 60 %. У гетерозигот (около 34 %) имеется промежуточное значение концентрации FXII.
Заключение
Частота дефицита FXII в популяции до конца не исследована. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что в первую очередь при положительном тесте коррекции удлиненного АЧТВ (нормализация при добавлении контрольной плазмы) и при отсутствии геморрагического синдрома необходимо исключить дефицит FXII, так как он является наиболее частой причиной (помимо присутствия волчаночного антикоагулянта) удлинения АЧТВ в амбулаторной практике.
Клинический пример болезни Хагемана
Пациент, возраст 51 год. Направлен на консультацию в кабинет патологии гемостаза в связи с необходимостью в экстренной нейрохирургической операции по поводу тромботического инсульта с последующей геморрагической трансформацией. В коагулограмме выявлено резкое удлинение АЧТВ 124–136 сек. Были проведены тесты со смешиванием, по результатам которых выявлена полная нормализация АЧТВ после смешивания с контрольной плазмой. При проведении факторного анализа (определение уровней факторов свертывания) выявлен дефицит XII фактора свертывания средней степени — 2,6 %.
Рекомендации
1. Лечение не требуется.
2. Коррекция гемостаза только в связи с кровотечениями при «больших» хирургических вмешательствах: переливание небольших доз свежезамороженной плазмы (10–15 мл/кг) при продолжающемся кровотечении 1 раз в 2 суток.
3. Профилактика тромботических осложнений: профилактическая компрессия нижних конечностей, УЗ-контроль состояния вен нижних конечностей и малого таза, особенно при длительном постельном режиме. В послеоперационном периоде для профилактики тромбозов необходимо назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
4. При терапии кровотечений — отказ от применения ингибиторов фибринолиза, таких как аминокапроновая и транексамовая кислота.