Анемия как клинико-гематологический синдром встречается в практике врача любой специальности, но первичная диагностика чаще всего возлагается на врача общей терапевтической практики, отмечает доцент кафедры внутренних болезней № 1 с курсами эндокринологии и гематологии ГомГМУ, заведующая курсом гематологии, кандидат мед. наук Светлана Ходулева.
В рамках республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии. Анемии матери и ребенка» на базе РНПЦ РМиЭЧ Светлана Александровна подробно остановилась на принципах диагностики и лечения железодефицитной анемии, а также анемии хронического заболевания.
Ключевые аспекты
Наиболее распространенной остается железодефицитная анемия (ЖДА) — 50–90 % случаев, которая, по словам эксперта, является исключительно терапевтической проблемой.
Светлана Ходулева:
Диагностика ЖДА проста, однако сложности могут возникнуть при дифференциальной диагностике с анемией хронического заболевания (АХЗ), которая также распространена.
Что касается поиска причины ЖДА, то больше всего мы боимся обнаружить опухоли ЖКТ. Лечение доступно и понятно: железодефицит легко корригируется ферропрепаратами, при этом важно соблюдать ставшие уже классическими принципы ферротерапии.
Анемии возникают в основном в результате острой кровопотери, супрессии эритропоэза, преждевременного разрушения эритроцитов в периферической крови, нарушения синтеза ДНК и РНК и нарушения образования гемоглобина. В соответствии с превалированием того или иного механизма патогенеза можно выделить 7 основных вариантов анемии.
На первом месте находится ЖДА (D50). Далее идет АХЗ (D63), которая базируется на трех проблемах: инфекция, воспаление, опухоль. На третьей позиции — мегалобластные анемии: например, фолиеводефицитная (D52) или В12-дефицитная (D51), которая является возраст-зависимой: чем старше пациент, тем более ожидаема эта анемия, поскольку основной причиной чаще является атрофический гастрит. Далее идут гемолитические (D55–D59) и апластические анемии (D60–D64), которые бывают наследственными или приобретенными. Лечение данных анемий проводит гематолог.
Задача врача общей терапевтической практики — заподозрить патологию и своевременно направить для уточнения диагноза и дальнейшего наблюдения к специалисту. Сидероахрестическую анемию (D64) можно отнести к орфанным заболеваниям, это редкая форма, возникающая при нарушении синтеза порфирина. Острая постгеморрагическая анемия (D62) чаще встречается в практике травматологов, акушеров-гинекологов и хирургов.
Распространенность патогенетических вариантов анемий в клинической практике (по данным российских коллег):
- в результате дефицита железа — 29 %,
- хронических заболеваний — 27 %,
- острых кровотечений — 20 %,
- гемолиза — 17 %,
- других причин — 7 %.
Британский комитет по стандартизации в гематологии показывает практически равнозначную частоту встречаемости ЖДА и АХЗ — 50 % и 42 % у взрослых пациентов. При этом у пожилых людей АХЗ может достигать 77 % среди других анемий.
Светлана Ходулева:
Чаще всего в развитии анемии первопричиной мы рассматриваем тот или иной дефицит железа. Однако понимание дефицита железа совершенно неоднозначно, что объясняется механизмами обмена железа. Это хорошо регулируемый процесс, однако в его регуляции участвует огромное количество белков.
Одни из них работают на этапе абсорбции (транспортер двухвалентных металлов — DMT1), другие — ферритин и ферропортин — организовывают трансмембранный перенос, третьи — трансферрин — обеспечивают транспорт железа.
Эксперты утверждают, что в обмене железа участвуют порядка 200 белков, при этом главный — гепсидин, синтезируемый в печени (впервые открыт немецкими учеными в 2000 году при изучении бактерицидных свойств сыворотки). Синтез гепсидина повышается под воздействием воспалительных цитокинов, и высокий уровень гепсидина способен заблокировать выход железа из энтероцита.
Таким образом, железодефицитные состояния не будут ограничиваться абсолютным дефицитом железа, который манифестирует в виде ЖДА, проходя прелатентную и латентную стадии. Кроме того, синтез каждого из озвученных белков кодируется соответствующими генами, мутации которых также могут привести к нарушению обмена железа в организме, генетически детерминированным железодефицитным синдромам. Наиболее известный из них это IRIDA — железорефрактерная ЖДА, возникающая вследствие мутации в гене TMPRSS6, в результате чего повышается уровень гепсидина и развивается наследственная форма дефицита железа.
Депонирование железа — ситуация, которая проявляется на фоне АХЗ в результате избыточного синтеза гепсидина. Последний блокирует выход железа из энтероцитов, макрофагов, и формируется железодефицитный эритропоэз. На фоне введения эритропоэтина стимулируется эритропоэз, что может привести к недостаточности железа (функциональный дефицит железа).
Любая анемия, отмечает гематолог, значительно ухудшает клинический исход при хронических заболеваниях (ХБП, ХСН). При этом даже неанемический дефицит железа повышает риск смертности при сердечной недостаточности, особенно у пожилых пациентов. Кроме того, на фоне дефицита железа нередко проявляется реактивный тромбоцитоз, что потенциально увеличивает риск возникновения тромбоэмболических осложнений.
Диагностика и терапия ЖДА
Диагностика анемии проходит в 3 этапа.
Первый — определение морфологического характера анемии. Так, ЖДА характеризуется как микроцитарная (MCV менее 80 fl), гипохромная (MCH менее 27 pg) и норморегенераторная (Ret N или незначительно ↑) анемия. Светлана Ходулева отмечает: степень выраженности анемии разная, других изменений в анализе крови, как правило, нет. Но при длительном сохранении дефицита железа наблюдается тенденция к лейкопении, реактивному тромбоцитозу.
Второй этап диагностического поиска направлен на установление патогенетического варианта анемии. Включает определение уровня сывороточного ферритина (СФ) (индикатор дефицита железа — менее 30 нг/мл) — главного показателя, отражающего истинные запасы железа в организме. Правильно, считает эксперт, добавить показатели сывороточного железа (СЖ) (при ЖДА менее 12 мкмоль/л), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) (более 69 мкмоль/л), насыщения трансферрина железом (НТЖ) (менее 16 %), трансферрин (повышен, N=2–4 г/л).
Светлана Ходулева:
СФ является острофазовым белком, поэтому есть рекомендации по уровню ферритина при наличии признаков инфекционного процесса. При повышенном уровне СРБ >5 мг/л дефицит железа констатируется при снижении СФ <50 мкг/л (Европейская гематологическая ассоциация, EHA, 2009). В большинстве случаев показателя СФ достаточно для диагностики истинного дефицита железа.
Но, учитывая его острофазность, более чувствительным тестом может быть растворимый рецептор трансферрина. Этот показатель заметно повышается при ЖДА, в то время как при АХЗ значительно ниже. К рекомендуемым тестам относят соотношение растворимых рецепторов трансферрина к СФ, определение уровня порфирина, гепсидина. Однако у нас доступно только определение растворимых рецепторов трансферрина.
Третий этап — установление причины. При ЖДА это чаще всего хронические кровопотери (урогенитальный тракт или ЖКТ), инфекция H.pylori, которая нарушает всасывание железа, а также целиакия.
Светлана Ходулева:
На целиакию у нас не обращают должного внимания, но на самом деле эта проблема распространена (в европейских странах — до 25 %), и особенно о ней нужно не забывать в случаях, когда отсутствует ответ на пероральный прием препаратов железа. Диагностика целиакии доступна: это определение антител к глиадину, тканевой трансглутаминазе, эндомизию и ретикулину, ФГДС с биопсией.
Среди потенциальных причин ЖДА — рацион, фаза интенсивного роста (у детей), беременность, лактация, язвенное поражение или опухоли ЖКТ, прием некоторых лекарственных препаратов (антациды, ИПП, блокаторы Н2, НПВС, ГКС), проблемы ЩЖ, геморрагический диатез, гематурия, гемосидеринурия, гельминтоз.
Светлана Ходулева:
Лечение ЖДА должно осуществляться в соответствии с классическими принципами, которые были предложены еще в 1980-е годы и не потеряли своей значимости. При четком соблюдении этих принципов гарантирован успех.
Первый принцип:
- возместить дефицит железа невозможно без железосодержащих препаратов.
Согласно второму принципу, назначаются преимущественно пероральные ферропрепараты. Единственным абсолютным показанием к парентеральному введению железа является нарушение его абсорбции.
Третий принцип — не прекращать лечение после нормализации уровня Hb.
Четвертый принцип — трансфузия эритроцитарной массы в ситуации ЖДА должна проводиться строго по жизненным показаниям (кома, прекома).
Светлана Ходулева:
Выбор препаратов каждому врачу предлагается сделать самостоятельно, главное — соблюдать принципы лечения, понимать эффективность того или иного препарата, выдерживать терапевтические дозы и длительность приема.
Максимальная терапевтическая доза для двухвалентных препаратов — 200 мг/сутки, трехвалентных — 300 мг/сутки, что объясняется их разной биодоступностью: выше у двухвалентных, но трехвалентные являются препаратами выбора для беременных женщин и маленьких детей ввиду их безопасности и наличия различных форм выпуска (капли, сироп, таблетки).
Необходимо отметить: какой бы ферропрепарат ни назначили, важно оценить эффективность терапии. Эксперт напоминает критерии: увеличение уровня Ret к 7–10-му дню лечения в 2 раза по отношению к исходному; как минимум повышение Hb на 20 г/л через 4 недели; нормализация Hb через 4–6–8 недель; СФ более 100 мкг/л или не ниже 50 мкг/л к окончанию второго этапа терапии.
Выявление и лечение АХЗ
АХЗ — вторичная анемия, возникающая на фоне инфекционных, воспалительных и неопластических заболеваний.
Воспалительные заболевания (30–77 %): ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкулиты, саркоидоз, болезнь Крона и др.
Инфекционные заболевания различной этиологии (18–95 %): туберкулез, хроническая грибковая инфекция, гепатит, остеомиелит, ВИЧ, пневмония, пиелонефрит, эндокардит, целлюлит и инфекции мягких тканей, абсцесс легкого и др.
Злокачественные опухоли как с поражением костного мозга, так и без (30–77 %): карцинома, саркома, множественная миелома и др.
Отдельную группу составляют хронические заболевания (23–50 %): ХБП, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, тяжелый тромбоз, хронические заболевания легких.
АХЗ выделена в отдельную нозологическую анемию в 1952 году. Занимает второе место по частоте в структуре анемий.
Светлана Ходулева:
Патогенез АХЗ сложный и многоликий. Инфекционный, аутоиммунный или опухолевый процесс приводит к активации Т-лимфоцитов, в результате вырабатываются опухолевые, воспалительные цитокины. Наиболее известные из них — IFN-y, TNF-ɑ, IL-1β, IL-6. Например, IL-6 активирует синтез гепсидина в печени, что приводит к депонированию железа.
Эти же цитокины активируют работу макрофагов, провоцируя гемолиз эритроцитов. Под воздействием этих же цитокинов происходит супрессия эритропоэза на уровне костного мозга и угнетение выработки эритропоэтина. К названным четырем механизмам АХЗ можно добавить хронические кровопотери, приводящие к дефициту железа. Это особенно актуально при опухолях ЖКТ, воспалительных или инфекционных заболеваниях кишечника, ятрогенных кровопотерях при гемодиализе.
Первый этап диагностики: чаще всего (70 %) анемия при АХЗ имеет нормохромный (MCH — 27–33 pg), нормоцитарный (MCV — 80–95 fl) и норморегенераторный характер. В 30 % (например, на фоне инфекционного процесса) анемия может быть гипохромной, микроцитарной. Практически всегда при АХЗ наблюдается увеличение СОЭ. Как правило, степень тяжести анемии легкая (Hb ~ 90 г/л).
Светлана Ходулева:
Так, согласно исследованиям, практически 50 % анемий при неопластических заболеваниях — 1-й и 2-й степени. Но следует обратить внимание: классификация степеней тяжести при АХЗ несколько иная — не легкая, средняя, тяжелая, которую устанавливаем при первичной диагностике анемии (и это правильно).
В случае АХЗ выделяют 5 степеней тяжести: 0 степень — Hb ≥110 г/л, I (умеренная) — Hb 95–109 г/л, II (л егкая) — Hb 80–94 г/л, III (выраженная) — Hb 65–79 г/л, IV (тяжелая, угрожающая жизни) — Hb <65 г/л (ВОЗ, 2012). Учитывая, что подозреваем АХЗ и должны найти процесс, который лежит в основе ее развития, обращаем внимание на возможные изменения в общем анализе крови, которые могут давать сигналы об онкогематологическом процессе, аутоиммунном заболевании…
Так, наличие в лейкоцитарной формуле бластов требует исключения острого лейкоза. Лейкоцитоз, сдвиг влево, базофильно-эозинофильная ассоциация, тромбоцитоз — миелопролиферативные заболевания? Лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз (у взрослых пациентов) более 5×109/л — хронический лимфолейкоз?
Показатели обмена железа чаще всего характеризуются достаточно высоким уровнем СФ — обычно более 100 нг/мл, что отличает АХЗ от истинной ЖДА. СЖ может быть менее 12 мкмоль/л, чаще повышено; ОЖСС — менее 69 мкмоль/л; НТЖ (Tfs) — менее 16–20 %; СРБ ↑. Могут быть полезны показатели лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гаптоглобина, эритропоэтина (ЭПО).
Гематолог напоминает: нормальные показатели СФ — 30–300 нг/мл. Менее 30 нг/мл — абсолютный дефицит железа. СФ 30–100 нг/мл, но при этом есть повышение СРБ >5 мг/л и/или НТЖ <20 % — также вправе диагностировать абсолютный дефицит железа. При СФ >100 нг/мл + НТЖ <20 % и/или СРБ >5 мг/л при признаках инфекционных или воспалительных процессов диагностируется функциональный или депонированный дефицит железа.
Ферротерапия при АХЗ
Против:
- избыток Fe используется микроорганизмами и опухолью для клеточной пролиферации;
- Fe ингибирует иммунную систему путем подавления IFN-y-опосредованных путей;
- свободные ионы Fe увеличивают выработку гидроксильных радикалов, которые вызывают повреждение тканей и эндотелия.
За:
- некоторая степень абсолютного дефицита Fe может существовать у пациентов с АХЗ;
- ингибирующее действие Fe на TNF-ɑ обеспечивает лучший исход при ревматоидном артрите, ХБП, воспалительных заболеваниях кишечника;
- Fe необходимо для нормализации эритропоэза при его функциональном дефиците.
Завершающий этап диагностического поиска — установление причины АХЗ. Исследования направляют на группы заболеваний, которые чаще всего сопровождаются АХЗ. Это могут быть ФГДС, колоноскопия, УЗИ брюшной полости, ЩЖ, гормоны ЩЖ, Rg грудной клетки, ОАМ (протеинурия?), проба Кумбса, содержание фолиевой кислоты, витамина В12 в сыворотке, по показаниям консультация нефролога, ревматолога, гематолога, эндокринолога.
Светлана Ходулева:
Ключевое значение в лечении АХЗ имеет терапия основного заболевания. Устранив инфекцию или воспалительный процесс, снизим уровень продукции цитокинов, синтез гепсидина, что приведет к нормализации обмена железа и устранению анемии. Но часть пациентов нуждается в коррекции анемии, так как она может быть независимым фактором повышения летальности при хронических заболеваниях.
Для лечения АХЗ в широкой клинической практике остается трансфузия Er-массы. FDA однозначно рекомендовано введение рекомбинантного ЭПО при лечении вторичной анемии на фоне ХБП и онкопатологии. Плюс с учетом возможности развития функционального дефицита железа предлагаются дотации препаратов железа (парентерально). Активаторы рецепторов эритропоэтина достаточно широко используются в лечении, например, ХБП. В лечение АХЗ возможно включение антицитокиновых и антигепсидиновых препаратов.
Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению болезни Крона и неспецифического язвенного колита (ECCO), низкие дозы оральных препаратов железа до 100 мг по элементарному железу могут быть эффективны при анемии 1–2-й степени тяжести на фоне воспалительных заболеваний кишечника. Препараты выбора — хелат железа 25–28 мг, сукросомальное железо 30 мг.
Светлана Ходулева:
Из собственного опыта ведения детей с неспецифическим язвенным колитом отмечу, что купирование анемии и поддержание показателей Hb на приемлемом уровне без негативного воздействия на слизистую ЖКТ удавалось благодаря использованию хелатов железа.
Введение рекомбинантного ЭПО 150–500 МЕ/кг (или 10 000–12 000 МЕ) осуществляется 2–3 раза в неделю в течение 4–8 недель (+препараты железа, преимущественно в/в). Целевые значения Hb — 110 г/л. Возможный побочный эффект — тромбозы.
В лечение АХЗ можно включить витамины группы В, ненасыщенные жирные кислоты, витамин D. Необходимо корректировать дефицит питательных веществ.
Перспективные направления в лечении АХЗ, отмечает эксперт, находятся на разных этапах клинических исследований. Это моноклональные антитела, антагонисты гепсидина. Доказано, что важными регуляторами синтеза гепсидина в печени являются т. н. костные морфогенетические белки (BMP). В рамках научных исследований установлена определенная антигепсидиновая активность гепаринов путем секвестрации BMP.
Выводы
ЖДА и АХЗ — самые частые причины анемического синдрома в общей терапевтической практике.
Диагностика включает определение эритроцитарных индексов (MCV, MCH), Ret, Le-формулу, показатели обмена железа (СФ!), СРБ, ЛДГ и др.
Лечение ЖДА: двухэтапная длительная пероральная ферротерапия с обязательным лабораторным контролем эффективности.
Лечение АХЗ: терапия основного заболевания, трансфузии Er-массы, эритропоэтин + препараты парентерального железа.
Медикаменты, снижающие уровень гепсидина, изучаются в рандомизированных контролируемых исследованиях.