Трансплантацию человеку сердца генно-модифицированной свиньи впервые в мире выполнили специалисты Медицинского центра (UMMC) и Медицинской школы Университета Мэриленда (UMSOM) (США). Пациентом стал 57-летний Дэвид Беннетт с терминальной стадией болезни сердца. Ему отказали в человеческом органе из-за тяжести болезни, и он согласился на эксперимент.
Ксенотрансплантация, или межвидовая трансплантация — пересадка органов, тканей и/или клеточных органоидов от организма одного биологического вида в организм или его часть другого биологического вида.
Еще в 1960-х годах предпринимались попытки пересадки пациентам почки шимпанзе, и одному реципиенту даже удалось прожить 9 месяцев с чужеродным органом. Впервые ксенотрансплантаты были опробованы в 1980-х годах, но от них вскоре отказались после нашумевшего случая со Стефани Фей Боклер (известной как малышка Фей), произошедшего в 1984-м в Университете Лома Линда в Калифорнии. Младенцу, родившемуся с синдромом гипоплазии левых отделов сердца, пересадили сердце бабуина, и ребенок умирал в течение 20 дней после процедуры из-за отторжения иммунной системой чужого органа.
В настоящее время около 110 тысяч американцев ожидают пересадки органов и более 6 тысяч пациентов ежегодно умирают, так и не дождавшись ее, согласно данным федерального правительства. В прошлом году 41 354 жителя США получили пересаженные органы, более половины из которых — почки; лишь 3 817 американцев получили в качестве замены человеческие донорские сердца. Ксенотрансплантация потенциально может спасти тысячи жизней, но при этом несет уникальный набор рисков, включая вероятность опасной иммунной реакции, вызывающей немедленное отторжение органа с потенциально смертельным исходом для пациента.
Эксперимент без альтернативы
Управление по контролю за качеством продуктов и медикаментов США (FDA) буквально перед самым новым годом выдало экстренное разрешение на проведение операции (а это пока еще далеко не одобренный рутинный метод) в качестве «терапии сострадания» (compassionate use). Подобное разрешение может быть выдано, когда экспериментальный медицинский продукт является единственным доступным вариантом для пациента с опасным для жизни заболеванием. Пациент был госпитализирован более 6 недель назад с угрожающей жизни аритмией и подключен к аппарату экстракорпоральной мембранной оксигенации. Врачи признали, что ему не подходит ни традиционная трансплантация, ни искусственное сердце.
Примечательно, что около 9 лет назад этому же пациенту был трансплантирован клапан свиного сердца.
Дэвид Беннетт, пациент:
У меня был выбор: либо умереть, либо сделать эту пересадку. Я хочу жить. Я знаю, что это может быть холостой выстрел, но это мой выбор. Но вообще я с нетерпением жду возможности встать с постели после выздоровления.
Последние несколько месяцев Дэвид Беннетт был прикован к постели.
Вмешательство длилось 8 часов. В первые критически важные 48 часов после него состояние пациента не ухудшилось. Сердце уже начало выполнять свои функции, держит давление и нужную частоту сокращений, но хирурги продолжают следить за тем, чтобы организм его не отторг.
Мухаммад Мохиуддин, директор программы ксенотрансплантации сердца:
Сердце работает очень хорошо, даже сверх наших ожиданий. Мы не видим никаких сбоев и признаков отказа.
Ранее, в конце октября 2021 года, появилась информация о том, что трансплантологи Медицинского центра Лангон в Нью-Йоркском университете впервые пересадили человеку почку, выращенную в теле генно-модифицированной свиньи. Экспериментальную операцию провели пациентке с диагностированной смертью мозга и дисфункцией почек, находившейся на аппарате жизнеобеспечения. Семья согласилась на этот шаг перед отключением женщины от медоборудования.
Вначале врачи пересадили свиную вилочковую железу — она участвует в работе иммунной системы и должна была предотвратить реакцию отторжения. Затем модифицированную почку соединили с кровеносными сосудами, но не стали помещать в тело пациентки, а оставили снаружи. При этом аномальные показатели креатинина пришли в норму. Подключенная таким образом почка проработала 3 дня без признаков отторжения, исправно выполняя все функции.
Почему именно свинья?
Как ни странно, некоторые органы этих животных практически идентичны человеческим, и даже нормальная температура тела у них примерно такая же. Свиней легко разводить, поэтому они стали потенциальной мишенью для ксенотрансплантации. Сердечные клапаны свиней уже успешно используются при пересадке сердца. Пациентам с диабетом пересаживают клетки поджелудочной железы, а кожу этих животных используют в качестве трансплантата при ожогах. Но есть два основных препятствия на пути трансплантации органов свиньи людям: быстрое иммунное отторжение и возможность заражения.
В ДНК свиней содержится семейство врожденных вирусов, известных как эндогенные ретровирусы свиней, или PERV. Эти вирусы могут передаваться во время трансплантации, но их риск для человека до сих пор неясен.
В 2017 году лаборатория Джорджа Черча, пионера генетики и гарвардского профессора, решила эту проблему, заявив о первом прототипе свиньи, созданном методом CRISPR и лишенном PERV. Вторая версия, свинья 2.0, имела правки иммунной системы. Pig 3.0 (свинья 3.0) сочетает в себе все эти правки.
Проблему с иммунитетом решить сложнее. Регулярно предпринимаются попытки вырастить в теле животного человеческий орган из стволовых клеток, но это невероятно сложно по той же самой причине. Поэтому ученые пошли по другому пути — изменяют геном животного так, чтобы состав белков совпадал с человеческим. В 2019 году впервые пересажена кожа генно-модифицированной свиньи человеку с ожогами.
Компания Revivicor (именно она, к слову, стояла у истоков клонирования овечки Долли), занимающаяся регенеративной медициной и расположенная в Блэксбурге, штат Вирджиния, предоставила генетически модифицированную свинью для лаборатории ксенотрансплантации в UMSOM. Revivicor в 2012 году была приобретена компанией United Therapeutics, которая запустила программу XenoKidney по поиску альтернативных источников органов для пациентов, ожидающих пересадки почки. Теперь разработки компании включают также сердце.
Кульминация многолетних исследований
Согласно экспериментам с трансплантацией органов свиней, иммунный ответ запускается естественными антителами, направленными против эпитопа галактозы, той части клеток свиньи, которая определяет, могут ли антитела прикрепляться либо нет. Поэтому компания работает над изменением этого эпитопа, добавляя в геном свиньи человеческий тромбомодулин, белок, покрывающий эти эпитопы и заставляющий их казаться более «человекоподобными».
Утром в день операции по трансплантации хирургическая команда под руководством Бартли Гриффита и Мухаммада Мохиуддина извлекла сердце свиньи и поместила его в перфузионное устройство XVIVO Heart Box — аппарат, сохраняющий сердце. Врачи также использовали новое экспериментальное соединение наряду с обычными препаратами, предназначенными для подавления иммунной системы и предотвращения отторжения чужеродного органа.
В пресс-релизе говорится, что в геноме свиньи-донора было проведено 10 изменений. Были «нокаутированы» 3 гена, продукты которых способствуют отторжению, кроме того, в геном вставили 6 человеческих генов. Среди «нокаутированных» ген α-1,3-галактозилтрансферазы, среди добавленных ген человеческого CD46 — мембранного белка, ингибирующего рецептор комплемента — и тромбомодулина (hTHBD), рецептора тромбина, который участвует в подавлении свертывания крови. Также «нокаутировали» ген рецептора гормона роста, чтобы предотвратить рост ткани сердца молодой свиньи.
«Выполненное вмешательство впервые продемонстрировало, что сердце генетически модифицированного животного может функционировать в организме человека без немедленного отторжения», — говорится в сообщении медицинского факультета Университета Мэриленда.
Бартли Гриффит, клинический директор программы ксенотрансплантации сердца и оперирующий хирург-трансплантолог:
Это была новаторская операция, которая на шаг приближает нас к разрешению кризиса нехватки органов, ведь нам элементарно не хватает донорских человеческих сердец…