Специалисты из Беларуси, Венгрии, Казахстана и Украины обсудили вопросы дифференциальной диагностики и лечения ангионевротических отеков на международной обучающей онлайн-конференции, организованной РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии. Особое внимание было уделено наследственному ангионевротическому отеку (НАО). Программа включала большой практический блок с обсуждением клинических случаев, а также онлайн-тестирование знаний участников конференции. Модератором мероприятия выступил заместитель директора по научной работе РНПЦ ДОГИ, кандидат биологических наук Михаил Белевцев.
На пути к постановке диагноза
НАО — одно из редких и в то же время опасных для жизни заболеваний (из-за непредсказуемости возникновения острых приступов отеков различных частей тела и внутренних органов). Специалисты, участвующие в конференции, констатировали, что своевременная диагностика НАО по-прежнему остается проблемным звеном в оказании медицинской помощи пациентам с данной патологией. Основная причина — недостаточная осведомленность и низкая настороженность в отношении НАО врачей первичного звена — педиатров, терапевтов и врачей общей практики, оториноларингологов, хирургов и реаниматологов.
Елена Ковзель, профессор Медицинского университета Астаны, доктор мед. наук:
Даже врачи-аллергологи не всегда хорошо ориентируются в диагностике НАО. В среднем от появления первых симптомов до постановки диагноза проходит 10–13 лет, что способствует снижению качества жизни пациентов с НАО, развитию тяжелых осложнений и летальности. Практически во всех семьях с НАО, которые мы наблюдаем в Казахстане, к сожалению, есть летальные исходы от острых приступов.
Неверная диагностика ведет к неправильному лечению. Нередко отек при НАО ошибочно принимают за аллергическую реакцию и назначают антигистаминные препараты, которые неэффективны или недостаточно эффективны, поскольку в патогенезе отеков при НАО задействован не гистамин, а брадикинин. Отек внутренних органов при НАО нередко ошибочно расценивают как острую хирургическую патологию, из-за чего пациенты могут подвергнуться ненужным операциям. Наиболее опасен отек гортани, который при неверной тактике оказания неотложной помощи без адекватной терапии может привести к летальному исходу.
Особенности патогенеза
Михаил Белевцев:
НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционного синдрома. В патогенезе данного заболевания основную роль играют нарушения в контактной системе активации.
Согласно современной классификации выделяют НАО: с количественным дефицитом С1-ингибитора (НАО 1-го типа); с функциональным дефицитом С1-ингибитора (НАО 2-го типа); не зависящий от С1-ингибитора.
В основе 1-го и 2-го типов НАО лежат мутации в гене SERPING1, кодирующем С1-ингибитор. Снижение как количества, так и функциональной активности С1-ингибитора может привести к неконтролируемой активации контактной системы на поверхности эндотелиальных клеток с высвобождением брадикинина. Активация B2-рецепторов брадикинина вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости и утечки плазмы во внеклеточное пространство, приводящие к образованию отека.
На долю 1-го и 2-го типов НАО приходится порядка 99 % случаев, и лишь у 1 % выявляется НАО, не зависящий от С1-ингибитора.
При НАО, не зависящем от С1-ингибитора, выявляются мутации в гене F XII, приводящие к чрезмерной активации и образованию брадикинина через кинин-калликреиновую систему. Мутация в гене PLG связана с повышением активности плазминогена, что также приводит к чрезмерному образованию брадикинина. Мутация в гене ANGPT1 влечет за собой повышение проницаемости сосудов от многочисленных медиаторов воспаления. Мутация в гене KNG1 влияет на формирование аберрантного брадикинина с увеличенным периодом полураспада.
Наследуется НАО по аутосомно-доминантному типу. Таким образом, если генетическое нарушение присутствует у одного из родителей, то вероятность рождения больного ребенка составляет 50 %.
Клиническая симптоматика
Для дифференциальной диагностики брадикинин-опосредованных отеков важен комплексный подход с учетом клинической картины, возраста дебюта заболевания, отсутствия/наличия семейной истории НАО, интерпретации результатов ряда лабораторных исследований. Об этом в своих выступлениях рассказали профессор аллергологии и клинической иммунологии Университета Земмельвайса, директор Венгерского центра по изучению НАО Хенриетта Фаркас и профессор Медицинского университета Астаны Елена Ковзель.
Гистамин-опосредованные ангионевротические отеки
- Встречаются у 20 % населения земного шара.
- Как правило, имеют причинный фактор и проявляются в виде ответной реакции организма на инфекционные заболевания, лекарственные препараты, укусы насекомых, пищевые компоненты и т. д.
- Характерна четкая связь воздействия аллергена и развития реакции организма. Начало острое, как правило, через 15–30 минут после контакта с аллергеном. Отеки быстро развиваются, могут сопровождаться зудящей сыпью и покраснениями.
- Хорошо отвечают на антигистаминные препараты и стероидные противовоспалительные средства.
Наследственный ангионевротический отек
Редкое генетическое заболевание с частотой распространения 1:30000. Семейный анамнез отеков различной локализации у пациентов с НАО 1-го и 2-го типов встречается у 75–80 % пациентов, включая частые госпитализации с клиникой острого живота без выявления причин (хирургической и ЖКТ-патологии). Около 20–25 % пациентов не имеют семейной истории ангиоотеков (мутация de novo, т. е. вновь возникшая). В литературе не описано случаев de novo генетических нарушений при НАО, вызванном мутациями в генах F XII, ANGPT1, PLG и KNG1.
Связь отеков:
- с механическим воздействием (ударом, уколом, травмой), удар в живот может вызвать клинику острого живота без повреждения внутренних органов, отек гортани часто возникает при стоматологических манипуляциях;
- физическим и эмоциональным напряжением, острыми респираторными заболеваниями;
- приемом препаратов — ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Ухудшение течения заболевания во время беременности, на фоне приема эстрогенсодержащих препаратов.
Характерно наличие предвестников отеков. Отеки формируются достаточно медленно — в течение 12–36 часов, затем саморазрешаются в течение 2–5 суток. Отек бледный, незудящий, плотный, при надавливании на него не остается ямки, возможны покалывание, жжение, болезненность в месте отека.
Клиническая манифестация многообразна. Отеки могут быть легкими и повторяться несколько раз в год, могут учащаться и/или усиливаться со временем или в подростковом периоде, причиняя множество неудобств. При отеке стенок кишечника возникают приступы мучительной боли в животе, тошноты, рвоты. Отеки мочевыводящих путей сопровождаются задержкой мочи. При отеке мозговых оболочек пациент испытывает сильнейшую головную боль.
Аллергическая сыпь при НАО, как правило, отсутствует. У 25 % пациентов может наблюдаться Erythema marginatum (незудящая, серпигинозная сыпь).
Лабораторные исследования
Международные руководства рекомендуют для дифференциальной диагностики НАО первоначально выполнять лабораторные исследования по определению уровня компонентов системы комплемента С3, С4, С1-ингибитора и по определению функциональной активности С1-ингибитора. Однако, по мнению участников конференции, такие тесты имеют существенный недостаток, поскольку на снижение или повышение уровней компонентов системы комплемента могут влиять многие иммунные и аутоиммунные процессы в организме, а также прием некоторых лекарственных препаратов. Поэтому перед постановкой диагноза тесты приходится повторять через полгода. Кроме того, тесты по определению С4 и С1-ингибитора для диагностики НАО у детей и беременных неинформативны и не рекомендованы.
Генетические тесты для точного диагноза
Ирина Гурьянова:
В нашем центре выполняются как иммунологические (измерение количества уровней С3, С4, С1-ингибитора, С1q и определение функциональной активности С1-ингибитора), так и генетические исследования (капиллярное и высокопроизводительное секвенирование генов SERPING1, F XII, ANGPT1, PLG и др. (всего 18), определение крупных поломок генов SERPING1 и F XII). При диагностике НАО генетическое исследование является самым точным и информативным, для его проведения пригоден любой ДНК-содержащий материал (даже микрообъемы).
Исследование можно выполнять как у плода (ворсинки хориона, амниотическая жидкость), так и в любое время после рождения ребенка. Можно диагностировать как симптомных, так и бессимптомных кровных родственников пациента с НАО, что позволяет выявить болезнь на доклинической стадии. Генетическое исследование не требует повторного проведения, полученных результатов достаточно для подтверждения диагноза.
Всего в Беларуси зарегистрировано 86 пациентов (50 женского и 36 мужского пола) из 31 неродственной семьи с генетически подтвержденным НАО. С НАО 1-го типа — 65 пациентов (75,6 %), с НАО 2-го типа — 21 пациент (24,4 %).
Об успехах в диагностике НАО можно судить по показателю минимальной частоты выявляемости НАО на 100 тысяч населения, по данному показателю Беларусь (0,92) опережает ближайших соседей: Латвию (0,52), Россию (0,22), Украину (0,09), но отстает от Польши (1,11).
Стратегия терапии
Данной теме были посвящены доклады заведующего отделением иммунопатологии и аллергологии РНПЦ радиационной медицины и экологии человека, кандидата мед. наук Андрея Саливончика и профессора Национальной медицинской академии последипломного образования, доктора мед. наук Анастасии Бондаренко (Украина).
Лечение пациентов с HAO направлено на то, чтобы снизить количество рецидивов и избежать отеков, угрожающих жизни. После постановки диагноза HAO всем пациентам рекомендовано иметь в быстрой доступности препарат, который доказано подходит для купирования приступа.
Терапия НАО имеет два направления:
1. Лечение острого приступа отека в случае его возникновения. Препараты первой линии: нативный и рекомбинантный C1-ингибитор, антагонист рецепторов брадикинина и ингибитор белка калликреина. Эти препараты могут быть использованы пациентами самостоятельно в домашних условиях, поскольку раннее купирование острого приступа более эффективно и предотвращает тяжелые осложнения.
В случае отсутствия вышеуказанных препаратов на момент лечения приступа применяют свежезамороженную плазму, которая содержит С1-ингибитор. Для купирования приступа НАО также возможно применение 5 % раствора ε–аминокапроновой кислоты, оказывающей антифибринолитическое действие. При выраженном болевом синдроме у пациентов с абдоминальными отеками проводят адекватное обезболивание. При развитии отека гортани наряду с перечисленными препаратами используют адреналин, иногда диуретики. При неэффективности этих мероприятий показана трахеостомия или коникотомия.
Настоятельно не рекомендуется пациентам с НАО назначение системных глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов, транексамовой кислоты при купировании отеков.
2. Профилактическая терапия:
- допроцедурная с целью предотвращения развития отека во время проведения медицинских манипуляций (удаление зубов, хирургические вмешательства и т. д.);
- долгосрочная для снижения частоты, продолжительности и тяжести приступов.
Препараты: аттенуированные андрогены, подкожное или внутривенное введение концентрата C1-ингибитора, подкожное введение моноклональных антител к калликреину, антифибринолитики (например, транексамовая кислота).
Беременность непредсказуемо влияет на течение заболевания и может смягчать, утяжелять или не оказывать никакого воздействия. Беременным и кормящим с НAO рекомендуется использование концентрата С1-ингибитора для купирования острых приступов отеков.
Настоятельно не рекомендуется применение аттенуированных андрогенов на весь период беременности и лактации, поскольку они проникают и через плаценту, и в грудное молоко. К их побочным эффектам относятся маскулинизация плода женского пола, плацентарная недостаточность и задержка роста плода.
В конференции участвовали представители общественных организаций пациентов с НАО Ирина Овсянник (Беларусь) и Олена Мыкал (Украина).
В отличие от нашей страны, в Украине нет диагностических лабораторий с тестами для определения НАО, биологический материал приходится отправлять в Германию, при этом платят за исследование сами пациенты. В Беларуси тестированием занимаются РНПЦ ДОГИ и РНПЦ РМиЭЧ, обследования проводятся за счет бюджетных средств. Республиканская общественная организация «Помощь пациентам с НАО», зарегистрированная в 2017 году, оказывает информационную и психологическую поддержку пациентам и их родственникам, проводит образовательные встречи со специалистами, на которых можно получить компетентные ответы на вопросы, пообщаться с другими пациентами с НАО. Сайт организации: by.haei.org.
Фото предоставлены РНПЦ ДОГИ.