В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, международная группа ученых использовала данные функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) в сочетании с искусственным интеллектом для оценки работы нейронных сетей, чтобы вывести интерпретируемые персонализированные показатели дисфункции мозговых связей для пациентов с депрессией. Им удалось идентифицировать 6 биологических подтипов, основанных на сходстве нейробиологических дисфункций, которые могут помочь улучшить ответ на фармако- и поведенческую терапию. Это означает, что в перспективе врачи смогут подбирать пациентам оптимальные методы лечения, основываясь на особенностях работы их мозга.
Неоднозначный диагноз?
Тревожные и депрессивные расстройства составляют значительную часть бремени общественного здравоохранения во всем мире. Кроме того, гетерогенность фенотипа и этиологии тревожности и депрессии создает многочисленные проблемы для эффективного лечения этих расстройств. Одной из возможных причин неудач первой линии терапии для многих пациентов с диагнозом большого депрессивного расстройства (клинической депрессии) или генерализованного тревожного расстройства является присвоение единых «ярлыков» в рамках существующей системы диагностики различным синдромам с частично совпадающими нейробиологическими симптомами и процессами.
Около 30 % людей, страдающих депрессией, имеют так называемую резистентную к лечению депрессию, многие виды лекарств или терапии не могут улучшить их симптомы, а порядка половины пациентов с генерализованным тревожным расстройством не отвечают на терапию первой линии. По некоторым данным, две трети людей с депрессией и тревожностью даже после лечения не могут полностью вернуться к здоровому уровню.
Отчасти это связано с тем, что невозможно точно определить, какой антидепрессант или вид терапии может помочь конкретному пациенту. Лекарства зачастую назначаются методом подбора, поэтому могут потребоваться месяцы или годы, чтобы найти подходящий препарат, а если долго пробовать одно лечение за другим без особого результата, это может усугубить симптомы депрессии.
«Доминирующий в психиатрии диагностический подход «один размер подходит всем» приводит к циклическому перебору вариантов лечения методом проб и ошибок, который является длительным, дорогостоящим и разочаровывающим, при этом 30–40 % пациентов не достигают ремиссии после попытки применения одного из методов лечения. Цель нашей работы — выяснить, как мы можем сделать все правильно с первого раза, вот для чего необходимо лучше понять нейробиологию депрессии», — пишут авторы работы в пресс-релизе.
Особый режим работы мозга?
В данном исследовании под руководством нейробиологов из Медицинской школы Стэнфордского университета принимали участие их коллеги из Сиднейского и Колумбийского университетов, Медицинской школы Йельского университета, Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Сан-Франциско, Техасского и Иллинойского университетов. Ученые изучили данные 801 участника, 95 % не получали медикаментозного лечения, но у них было диагностировано либо большое депрессивное расстройство, либо генерализованное тревожное расстройство, либо паническое расстройство, либо социальное тревожное расстройство, либо обсессивно-компульсивное расстройство, либо посттравматическое стрессовое расстройство, либо их комбинация. В качестве контрольной группы в исследование были включены 137 человек, не страдающих этими заболеваниями.
С помощью фМРТ ученые сканировали мозг добровольцев в состоянии покоя и во время выполнения различных заданий, направленных на проверку их когнитивных и эмоциональных функций. Используя стандартизированную систему для количественной оценки работы нейронных связей (она опирается на базу, построенную на основе различных исследований функциональной визуализации мозга, которые соотносят дисфункцию в крупномасштабных мозговых цепях с клиническими особенностями), ученые остановились на тех областях мозга и связях между ними, которые, как уже было известно, играют роль в развитии депрессии. Используя метод машинного обучения, или кластерный анализ, для группировки изображений мозга пациентов, они выявили шесть различных паттернов активности в изучаемых областях мозга.
Еще в 2023 году нейробиологи из Медицинской школы Стэнфордского университета выявили новый когнитивный биотип депрессии, которым страдают 27 % людей с большим депрессивным расстройством и который с меньшей вероятностью отвечает на стандартные антидепрессанты. А в начале нынешнего года с помощью фМРТ им удалось точно предсказать вероятность ремиссии у 63 % пациентов по сравнению с 36 % без использования визуализации мозга. Это были едва ли не первые случаи, когда ученые смогли продемонстрировать, что депрессия может быть объяснена различными нарушениями в работе мозга.
Для получения информации о таких симптомах, как руминативное мышление (рефлексия, самокопание), руминативная тревожность, дисрегуляция угроз, негативные предубеждения, тревожное возбуждение, ангедония, отсутствие когнитивного контроля, напряжение, бессонница и суицидальные тенденции, использовались несколько опросников, составленных по принципу самоотчета.
Критерии диагностики тревожного расстройства, большого депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного и посттравматического стрессового расстройства устанавливались врачом общей практики или психиатром. Также оценивались поведенческие показатели в таких областях, как исполнительная функция, устойчивое внимание, идентификация явных эмоций, когнитивный контроль и предвзятое отношение к эмоциям.
В предыдущем исследовании, опубликованном в июле в журнале Nature Mental Health, было показано, что транскраниальная магнитная стимуляция особенно эффективна для когнитивного биотипа. У 26 из 43 участников исследования по результатам фМРТ был выявлен когнитивный биотип. После 30 ежедневных сеансов транскраниальной магнитной стимуляции, направленной на контур когнитивного контроля, пациенты восстановили дефицит мозговых связей и улучшили результаты тестов на когнитивный контроль, причем улучшения произошли в течение первых 5 дней лечения. Что касается тех, у кого активность в области мозга, связанной с вниманием и вовлеченностью, ниже, возможно, фармацевтическое лечение, направленное на устранение этой низкой активности, поможет таким пациентам получить больше пользы от разговорной терапии.
Разница в контуре?
Итак, исследователи определили шесть контуров мозга, которые связали с депрессией: сеть пассивного режима работы (режима «по умолчанию»), сеть внимания, сеть салиентности (выделенности), сеть негативного аффекта, сеть позитивного аффекта и сеть когнитивного контроля.
Исследователи отметили, что эти шесть биотипов не вписываются в рамки тревоги, депрессии или сопутствующих коморбидных расстройств, таких как обсессивно-компульсивное, социальное тревожное расстройство, паническое и посттравматическое стрессовое расстройство.
«Мы использовали техническую конвенцию для названия биотипов, основываясь на том, какие проблемы в мозговой цепи определяет каждый из них. Например, первый биотип называется DC+SC+AC+ (гиперконнективность внимания (n=169)), потому что он определяется увеличением связности [C+] в трех контурах покоя — режиме по умолчанию [D], внимательности [S] и фронтопариетальном внимании [A]. Также выделились AC-, связанный с гипоконнективностью внимания (n=161); NSA+PA+ — негативный аффект, вызванный печалью, с гиперактивацией позитивного аффекта (n=154); CA+ — гиперактивация когнитивного контроля (n=258); NTCC-CA- — гипоактивация когнитивного контроля с гипоконнективностью негативного аффекта, вызванного осознанной угрозой (n=15); DXSXAXNXPXCX — интактная активация и связность (n=44)».
Первый, самый распространенный биотип депрессии характеризовался относительно повышенной функциональной связностью в сети пассивного режима работы (режима «по умолчанию»), а также сверхактивностью в областях мозга, связанных с когнитивными функциями.
Второму биотипу депрессии, наоборот, была свойственна относительно сниженная связность в сетях внимания, но более высокие уровни активности в областях мозга, связанных с депрессией и решением проблем в состоянии покоя.
Третий тип отличался повышенной активностью мозга при осознанной обработке эмоций, но низкой активностью в цепи контроля внимания.
Четвертый — активность подавления реакции на стимулы (отсюда более медленные эмоциональные реакции и рассеянное внимание), внутренняя гиперсвязность в режиме «по умолчанию», «выделенность» и «внимание».
Пятый, самый редкий биотип (гипосвязность в контуре внимания) характеризовался относительной потерей функциональной связности во время обработки угрозы, а также снижением мозговой активности при подавлении реакции на стимулы; у участников с этим биотипом наблюдались значительные провалы в концентрации и импульсивность из-за сниженной внутренней связности в контуре внимания.
Шестой тип депрессии не отличался от других типов или от нормального состояния существенной дисфункцией контура мозга, однако авторы исследования посчитали необходимым изучить его более детально. Группа с этим подтипом продемонстрировала повышенную активность в областях мозга, связанных с обработкой как грустных, так и положительных эмоций. Клинически это было связано с тяжелой ангедонией и руминативным мышлением (зацикливанием на неприятных мыслях).
Биотипы могут предсказать ответ на лечение?
Ученые также случайным образом распределили 250 участников исследования для получения одного из трех широко используемых антидепрессантов или прохождения курса разговорной когнитивно-поведенческой терапии и таким образом смогли проследить и представить разницу в результатах лечения для каждого биотипа. Пациенты с подтипом, для которого характерна гиперактивность когнитивных областей мозга, лучше всего реагировали на антидепрессант венлафаксин по сравнению с теми, кто имел другие биотипы. У людей с другим подтипом, чей мозг в состоянии покоя демонстрировал более высокий уровень активности в областях, связанных с депрессией и решением проблем, симптомы лучше снимались с помощью психотерапии.
А у людей с третьим подтипом, у которых в состоянии покоя наблюдался более низкий уровень активности в нейронных сетях, контролирующих внимание, вероятность снятия/уменьшения симптомов с помощью разговорной терапии была ниже, что, возможно, говорит о том, что более выигрышным вариантом для них будет сразу прибегнуть к фармакотерапии. Участники с четвертым подтипом лучше отреагировали на комбинированное поведенческое вмешательство.
Итак, биотипы эффективно предсказывали ответ на поведенческую терапию или фармакотерапию. Различные биотипы также коррелировали с различиями в симптомах и выполнении заданий участниками. Например, у испытуемых с гиперактивными когнитивными областями мозга уровень ангедонии (отсутствия способности испытывать удовольствие) был выше, чем у людей с другими биотипами, и они также хуже справлялись с заданиями, измеряющими исполнительные функции. Люди с биотипом, который лучше всего реагировал на поведенческую разговорную терапию, также допускали ошибки в заданиях на исполнительные функции, но при этом хорошо справлялись с когнитивными задачами.
Примечательно, что один из шести биотипов, выявленных в ходе исследования, не показал заметных отличий активности мозга в изображенных областях от активности людей без депрессии. Ученые предположили, что они, вероятно, не изучили весь спектр биологии мозга, лежащей в основе этого расстройства, — их исследование было сосредоточено на областях, известных как вовлеченные в депрессию и тревогу, но могут быть и другие типы дисфункции в этом биотипе, которые не были зафиксированы при визуализации.
Основные выводы
В целом данные исследования свидетельствуют о том, что новый метод биотипирования тревоги и депрессии потенциально может сделать клинические диагнозы более точными и помочь улучшить результаты лечения за счет адаптации терапии в соответствии с биотипами. В более глубоком понимании нейробиологических основ депрессии и тревоги, по сути, заключается основание персонализированного подхода медицины к психическому здоровью, основанного на объективных показателях работы мозга. Это означает, что в перспективе врачи смогут подбирать пациентам оптимальные методы лечения с учетом особенностей работы нейронных сетей.
Однако следует иметь в виду, что пока еще нет абсолютно надежных доказательств того, что маркеры визуализации мозга могут служить единственным руководством для принятия клинических решений.