Новые рекомендации по ведению пациентов ревматологического профиля в период пандемии COVID-19

Недавно Общероссийской общественной организацией «Ассоциация ревматологов России» были опубликованы рекомендации по ведению пациентов ревматологического профиля в период пандемии COVID-19.  Они основаны на анализе данных широкомасштабных исследований и мультинационального регистра COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry, в который включены большие когорты пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ).

О принципиальных отличиях нового документа по сравнению с более ранними рассказала профессор кафедры кардиологии и внутренних болезней БГМУ, главный внештатный ревматолог Минздрава, кандидат мед. наук Наталья Мартусевич.

 

Доказательность и комплексный подход

 

Предыдущие рекомендации по ведению пациентов ревматологического профиля в условиях пандемии были выпущены в апреле 2020 года. Однако по сравнению с нынешними они были более сырыми, поскольку на то время не было накоплено достаточной доказательной базы. Без ответов оставались вопросы: как часто и в какой степени заболевание развивается у пациентов с ИВРЗ? Тогда складывалось впечатление, что они легче переносят COVID-19. Однако позже было установлено, что эта категория составляет группу высокого риска инфицирования, тяжелого течения COVID-19 и высокой летальности.

 

Новые рекомендации построены на принципах доказательности. При подготовке проводился анализ публикаций из крупнейших баз данных (PubMed, EMBASE, Web of  Science и Scopus). При этом использовался метод Delphi, который позволил установить уровень согласия: умеренный (поддержано <60 % экспертов) и высокий (поддержано >60 % экспертов).

 

Вторая особенность опубликованного документа — комплексный подход к ведению пациентов с ИВРЗ в период пандемии с определением тактики ведения в зависимости от наличия/отсутствия коронавирусной инфекции и после заболевания.

 

При отсутствии контактов с больными COVID-19 и признаков коронавирусной инфекции:

 

• Пациентам, впервые заболевшим ИВРЗ, в зависимости от показаний и активности процесса рекомендуется назначать монотерапию или комбинированную терапию стандартными и таргетными базисными противовоспалительными препаратами, генно-инженерными биологическими препаратам (кроме ритуксимаба), НПВП и глюкокортикостероидами (ГКС). Ритуксимаб в данном случае противопоказан, поскольку его назначение может повлиять на прогноз течения заболевания в случае инфицирования SARS-CoV-2.

• Пациентам с уже имеющимся ИВРЗ рекомендовано продолжить терапию НПВП, стандартными и таргетными базисными противовоспалительными препаратами, иммуносупрессивными препаратами (микофенолата мофетил, азатиоприн, циклоспорин А), генно-инженерными биологическими препаратам, кроме ритуксимаба. ГКС не следует быстро отменять или резко снижать их дозу. Рекомендованная доза — менее 10 мг/сутки в пересчете на преднизолон. Однако если пациенту для купирования активности заболевания показана большая доза ГКС, ее следует назначить, поскольку польза в таком случае превышает вред. Неблагоприятное течение коронавирусной инфекции у пациентов с ИВРЗ ассоциируется с высокой активностью ревматического заболевания. 

• Не следует отменять или снижать дозу циклофосфана у пациентов с высокой вероятностью поражения жизненно важных органов, обусловленного ИВРЗ. В предыдущих рекомендациях отмечался категорический запрет приема данного препарата.

• Интервалы между инъекциями деносумаба целесообразно увеличить до 8 и более месяцев (ранее — 6 месяцев).

• Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II можно назначать или продолжать принимать в эффективной терапевтической дозе по показаниям. Стоит отметить, что при подготовке рекомендаций по результатам исследований ухудшение прогноза на фоне приема ингибиторов АПФ не подтвердилось. 

• В идеале перед назначением противовоспалительной терапии пациенту необходимо вакцинироваться. Однако в нынешних рекомендациях уровень доказательности этого положения умеренный. 

После достоверного контакта с инфицированными лицами и при наличии достоверного или предполагаемого COVID-19:

 

• Необходимо срочно выполнить ПЦР-тест.

• Не отменять прием глюкокортикоидов (доза — менее 10 мг/сутки в пересчете на преднизолон), при необходимости назначить ингибиторы янус-киназ, барицитиниб (особенно в сочетании с ремдесивиром), ингибиторы интерлейкина-6 и интерлейкина-1, колхицин (последний снижает риск госпитализации на 20–25 % и риск развития цитокинового шторма, улучшает жизненный прогноз).

 

Возобновление противоревматической терапии после COVID-19

 

• Следует рассмотреть такую возможность через 10–14 дней от момента разрешения симптомов. Но только пациентам с неосложненными формами COVID-19.

• При тяжелой коронавирусной инфекции сроки возобновления терапии рассматриваются в индивидуальном порядке.

Вакцинация

 

• Должна быть приоритетом в оказании высококвалифицированной медпомощи ревматологическим пациентам.

• Рекомендуется проводить вакцинации в период ремиссии или при низкой активности патологического процесса (ремиссию вынести на первый план).

• Пациенты с лекарственной аллергией в анамнезе или страдающие заболеваниями, при которых имеет место высокий риск лекарственной аллергии или идиосинкразии (системная красная волчанка и другие), должны наблюдаться в течение не менее 150 минут после вакцинации.

• У пациентов с ИВРЗ, получающих ГКС, рекомендуется снизить дозу <10 мг/сут.

• Оптимальный срок для введения вакцины — за 4 недели до начала терапии препаратами с предполагаемой иммуносупрессивной активностью.

• В отношении терапевтической тактики ведения пациентов с ИВРЗ необходимо учитывать следующее:

       ► метотрексат отменяют на 2 недели после каждого введения вакцины;

       ► необходимо пропустить применение таргетных и стандартных базисных ПВП, микофенолата мофетила, циклофосфана на 1 неделю после каждого введения вакцины;

       ► пропустить применение абатацепта подкожно на 1 неделю до и после первой дозы вакцины, а абатацепта внутривенно — на 4 недели до и 1 неделю после; следует начинать  вакцинацию минимально через 12 недель и оптимально через 6 месяцев с последнего введения ритуксимаба и за 4 недели до его применения.

 

• Несмотря на вакцинацию, пациентам показано соблюдать необходимые меры профилактики COVID-19. 

Отдаленные последствия

 

Рекомендации по постковидному синдрому в новом документе не разработаны. Тем не менее этот вопрос заслуживает особого внимания. Ведь спустя год после начала пандемии COVID-19 стало очевидно, что инфекция может иметь серьезные отдаленные последствия. Это привело к старту второй волны пандемии с развитием пост-COVID-симптомов, или длительного COVID. Данный термин признан ВОЗ и получил отдельный код МКБ-10 (U09.9. Состояние после COVID-19).

 

Однако помимо длительного (long) или долговременного (long haulers) СOVID-19 сегодня используется и понятие «постковидный-19 синдром» (post-COVID-19 syndrome, ПКС). Последний впервые был определен Greenhalgh et al. как заболевание, связанное с COVID-19, продолжающееся более 3 недель после возникновения симптомов. Если они сохранялись более 12 недель, то COVID-19 трактовался как хронический.

 

Выделяют 2 формы патологии после перенесенной острой коронавирусной инфекции: одна проявляется персистированием (4–12 недель) симптомов COVID-19, а другая, ПКС, развивается через 12 и более недель. При этом у пациентов по данным молекулярного тестирования отсутствует SARS-CoV-2, но имеется выраженная гиперпродукция антител.

 

Многие аспекты ПКС до сих пор находятся на стадии активного изучения. Так, среди вероятных факторов риска развития данного синдрома, подтвержденных минимум тремя исследованиями, можно отметить:

 

• женский пол;

• наличие более 5 ранних симптомов в острую фазу заболевания;

• исходная тяжесть COVID-19.

В настоящее время отсутствует единый подход к классификации ПКС. Определенный интерес вызывает подход, предложенный медицинским центром Университета Цинциннати (США). Преимущество его в том, что выделяется отсроченный синдром у категорий пациентов с легким и бессимптомным течением.

 

По данной классификации выделяют 5 типов ПКС:

 

• Тип 1 включает пациентов с различной продолжительностью этапа выздоровления, что определяется тяжестью острой инфекции, поражениями органов и систем и сопутствующими заболеваниями.

• Тип 2 характеризуется сохранением симптомов в течение 6 недель от начала болезни.

• Тип 3 определяется периодами улучшения или почти полного выздоровления, после чего симптомы повторяются и сохраняются в течение не менее 3 месяцев (подтип 3A) или не менее 6 месяцев (подтип 3B).

• Тип 4 предполагает, что у пациентов изначально отсутствуют симптомы при положительном тесте на SARS-CoV-2, но они проявляются спустя 1–3 месяца (подтип 4A) или через 3 месяца (подтип 4B).

• Тип 5 подразумевает отсутствие симптомов или их незначительное количество на момент постановки диагноза с последующим летальным исходом в течение 12 месяцев.

Amenta et al. из Медицинского колледжа Бейлора, Хьюстон, классифицировали ПКС по 3 категориям:

 

• I — пациенты имеют остаточные симптомы, которые сохраняются после выздоровления от острой инфекции;

• II — пациенты имеют органную дисфункцию, которая сохраняется после выздоровления;

• III — пациенты имеют новые симптомы или синдромы, которые развиваются после первоначальной бессимптомной или легкой инфекции.

И третья классификация, предложенная Fernandez-de-Las-Penas и другими, основана на временном интервале:

 

• симптомы, потенциально связанные с инфекцией (до 4–5 недель);

• острые симптомы после COVID (с 5-й по 12-ю неделю);

• длительные симптомы после COVID (с 12-й по 24-ю неделю);

• стойкие пост-COVID-симптомы (длящиеся более 24 недель).

Такое разнообразие классификаций заставляет говорить о необходимости выработки единого подхода, что позволит стандартизировать меры диагностики и терапии, а также проведение исследований для изучения ПКС.

 

Наиболее частыми клиническими проявлениями ПКС являются выраженная усталость, одышка, «мозговой туман», головные боли, депрессия, мышечная слабость, мышечно-скелетные боли. Помимо разнообразных длительно сохраняющихся симптомов могут выявляться аутоантитела, характерные для ИВРЗ.

 

Частота развития ПКС, его продолжительность окончательны не определены, и данные значительно отличаются в разных исследованиях. Так, симптомы этого синдрома развиваются у 10–35 % пациентов, не нуждающихся в госпитализации. При этом уровень заболеваемости ПКС среди госпитализированных и пациентов с тяжелым течением достигает 80 %.

 

Сегодня большое внимание уделяется изучению этиопатогенеза ПКС, поскольку понимание его составляет основу выбора эффективной терапии. Эксперты выделяют несколько возможных механизмов развития:

 

• поражение органов-мишеней как последствия тяжелой формы COVID-19;

• последствия стойкой и возможной скрытой вирусной инфекции;

• обострение сопутствующих заболеваний, включая клинически скрытые аутоиммунные и аутовоспалительные состояния;

• de novo аутоиммунное или аутовоспалительное заболевание, вызванное стойкой активацией иммунной системы или аутоиммунитетом;

• неизвестные механизмы.

При этом следует отметить, что у каждого конкретного пациента ПКС может возникнуть на основе более чем одного механизма.

 

Существенный вклад в клинические проявления ПКС вносят поражения нервной системы, легких, поджелудочной железы, сердечно-сосудистой системы, почек и других органов. Наряду с ними «инициаторами» могут стать персистенция вируса SARS-CoV-2, активация латентной вирусной инфекции, в том числе вируса Эпштейна — Барр, цитомегаловируса, герпеса 6-го и 8-го типов и т. д.

 

Нарушение аутоиммунитета и ревматические заболевания. У пациентов с аутоиммунными или аутовоспалительными заболеваниями существует вероятность того, что данная патология и методы лечения могут повлиять на клиническое течение COVID-19. Также вероятна и обратная ситуация. Имеются доказательства того, что SARS-CoV-2 способствует развитию ряда аутоиммунных заболеваний, включая синдром Гийена — Барре, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки и другие.

 

Анализ клинических проявлений и иммунопатологических нарушений при COVID-19 показал, что на фоне инфекции развивается широкий спектр экстрапульмональных клинических и лабораторных нарушений. Некоторые из них характерны для ИВРЗ и прочих аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний.

 

Установлено, что у генетически предрасположенных лиц различные вирусные инфекции, включая SARS-CoV-2, могут способствовать нарушению иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Это приводит к развитию аутоиммунной патологии. Важно отметить, что носительство полиморфизмов (мутаций) ряда генов ассоциировано как с тяжестью COVID-19, так и с риском развития ИВРЗ.

 

После перенесенного COVID-19 зафиксировано значительное повышение титра антинуклеарного фактора, формирование антинейтрофильных цитоплазматических антител, антител к Ro, ревматоидного фактора, антител к циклическому цитруллинированному пептиду, антиэритроцитарных антител и антифосфолипидных антител.

 

Аутоантитела не только являются диагностическими биомаркерами ИВРЗ, но и могут непосредственно участвовать в развитии системного воспаления. Присутствие их ассоциируется с более тяжелым течением коронавирусной инфекции.

 

В плане взаимоотношений COVID-19 и ревматических заболеваний можно выделить 3 основных направления, которые играют существенную роль для пациентов после перенесенной инфекции:

 

• возможность дебюта ревматического заболевания;

• обострение заболеваний;

• развитие стойкого скелетно-мышечного болевого синдрома (с участием разных механизмов), имитирующего развитие ревматического заболевания.

По данным исследований, развитие артритов у пациентов, перенесших COVID-19, встречается редко. Судя по всему, инфекция в большей степени вызывает артралгический и миалгический синдромы. Также описаны несколько случаев развития системной красной волчанки после COVID-19, антифосфолипидного синдрома, есть подтверждения дебюта полимиозита, системного склероза, васкулита крупных, средних и мелких сосудов.

 

Тем не менее из-за недостаточного количества данных пока не удается ответить на вопросы: являются ли эти клинико-лабораторные симптомы временными и каковы будут долгосрочные результаты? Кроме того, имеется ряд общих клинико-лабораторных симптомов, которые встречаются как при системных заболеваниях соединительной ткани, так и при тяжелом COVID-19, что, безусловно, затрудняет верификацию диагноза.