Фото из открытых источников носит иллюстративный характер.
Фото из открытых источников носит иллюстративный характер.

Специалисты НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи и НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева опубликовали результаты in vitro исследования вируснейтрализующей активности вакцины «Спутник V» против различных геновариантов SARS-CoV-2, включая новые, в журнале Vaccines.

 

Настораживающие мутации в S-белке

 

Основные вакцины, применяемые в мире, по результатам клинических испытаний продемонстрировали убедительный уровень защиты (свыше 90 %) в краткосрочной перспективе и высокую эффективность от тяжелого течения COVID-19. Для стран, возглавляющих программу всеобщей иммунизации, очевидна тенденция к снижению заболеваемости и смертности. Статистические данные по Израилю, ОАЭ, США и Великобритании показывают сокращение заболеваемости и смертности от COVID-19 после достижения показателя 30 доз на 100 человек. Однако пока неясно, как можно поддерживать аналогичный уровень защиты от новых штаммов SARS-CoV-2 с мутациями в шипе (S; гликопротеин оболочки). Поскольку большинство вакцин включают спайк в качестве основного иммуногена, наблюдение за его изменчивостью может своевременно информировать о рисках ускользания от нейтрализующих антител, образующихся в результате вакцинации.

 

В базу GISAID внесено более миллиона геномных последовательностей SARS-CoV-2. Обеспокоенность вызывают отдельные варианты вируса с более выраженными эпидемиологическими, иммунологическими или патогенными свойствами. В начале 2021 года в список проблемных вариантов входили B.1.1.7, B.1.351, P.1; в настоящее время этот список содержит уже десяток записей, включая B.1.617.1, B.1.617.2, B.1.617.3. В некоторых вариантах идентичные мутации в S-белках появляются независимо, что требует глубоких исследований их влияния на трансмиссивность, тяжесть и способность преодолевать иммунитет, сформированный у выздоравливающих и вакцинированных.

 

Активное изучение состава мутаций, которые в последнее время накапливаются в S-белке, показывает, что большинство из них усиливают взаимодействие с рецептором ACE2 хозяина.

 

Нейтрализующий эффект образцов сыворотки, полученных от пациентов, вакцинированных Pfizer, был снижен для генотипов B.1.351, B.1.1.28 и B.1.617 в 7,85, 5,12 и 3 раза соответственно по сравнению с исходными вариантами. Оценка вклада отдельных мутаций показывает основное влияние мутации E484K.

 

Сравнительное исследование снижения нейтрализующей активности образцов сыворотки, полученных от пациентов, вакцинированных Modernа, и пациентов, вакцинированных Pfizer, показало соответственно 20- и 40-кратное снижение против B.1.351.

 

Становится очевидным, что мутации в RBD (рецептор-связывающем домене) могут представлять наибольший риск, делая SARS-CoV-2 как более заразным, так и снижая нейтрализацию антител. Эти мутации, согласно данным молекулярной динамики, включают K417N, L452R, E484K, S494P и N501Y/T.

 

Защитная эффективность вакцины «Спутник V» составила 91,6 % по результатам клинических исследований 3-й фазы. В настоящее время вакцину получили десятки миллионов человек более чем в 60 странах. Исследователи протестировали препарат на предмет оценки вируснейтрализующей активности (ВНА) с применением различных штаммов вируса и вируснейтрализующих сывороток, полученных от вакцинированных реципиентов. Сравнивалась ВНА сыворотки крови людей, вакцинированных обоими компонентами препарата, на образцах штаммов, имеющих международное распространение (B.1.1.7, B.1.351, P.1 и B.1.617), с ВНА против исходного штамма B.1.1.1.

 

Эффективность против новых вариантов

 

Эпидемиологические данные хорошо согласуются со значительной ролью ACE2 как рецептора входа. Например, мутация D614G увеличивает аффинность связывания между RBD и ACE2, что приводит к повышенной трансмиссивности вируса. Варианты с мутацией D614G сейчас доминируют в большинстве стран мира. К счастью, повышенная трансмиссивность вариантов D614G не связана ни с повышенной патогенностью, ни с эффектами нейтрализации антител из-за его удаленности от фрагмента RBD. N439K, подобно D614G, приводит к усилению аффинности связывания между RBD и ACE2, но обеспечивает устойчивость к некоторым моноклональным антителам и ускользает от некоторых поликлональных ответов.

 

Поскольку ни D614G, ни N439K не продемонстрировали способности увеличивать тяжесть заболевания или избегать нейтрализующих антител, генетические линии с этими мутациями не классифицируются как проблемные. Варианты VOC (variant of concern; статус варианта, вызывающего беспокойство, в классификации ВОЗ) характеризуются мутациями RBD, которые изменяют взаимодействие ACE2 и снижают активность нейтрализующих антител.

 

Наиболее значимыми проблемными вариантами являются «альфа» (линия B.1.1.7), «бета» (линия B.1.351), «гамма» (линия P.1) и «дельта» (линия B.1.617.2) — из Великобритании, Южной Африки, Бразилии и Индии соответственно. В геноме B.1.1.7 есть 23 мутации, включая N501Y, которая увеличивает сродство связывания рецептора ACE2.

 

Титры ВНА против варианта B.1.1.7 снизились в 2,1 раза для вакцины AstraZeneca спустя 28 дней после введения второй дозы. В аналогичном исследовании уровни ВНА в сыворотке крови, индуцированные вакциной Pfizer/BioNTech, были снижены в 3,3 раза. В другом исследовании вакцина AstraZeneca показала снижение ВНА в 9 раз в тесте на живом вирусе, в то время как эпидемиологическое снижение эффективности вакцины было незначительным (не более 11 %).

 

В нашем исследовании снижение эффективности ВНА в отношении варианта B.1.1.7 для сывороток людей, вакцинированных «Спутником V», было статистически незначимым. Следовательно, эффективность этой вакцины против британского штамма остается высокой.

 

Недавно появившийся вариант «дeльта» B.1.617 полиморфный: включает B.1.617.1, B.1.617.2 и B.1.617.3. Среди этих подтипов только B.1.617.2 имеет статус VOC. Две мутации RBD, T478K и E484Q, отличают варианты B.1.617.2 и B.1.617.3 друг от друга. Исследование показывает, что уклонение антител от B.1.617.2 (снижение ВНА в 2,5 раза) может способствовать быстрому распространению индийского варианта во всем мире.

 

Гораздо большее беспокойство вызывает B.1.351. Эта линия имеет 8 мутаций в S-белке, включая три замены в RBD (K417N, E484K и N501Y), что приводит к повышенной трансмиссивности и ускользанию от иммунитета. N501Y представляет собой хорошо известную мутацию штамма B.1.1.7, которая может усиливать взаимодействие с ACE2 и способствовать частичному уходу от нейтрализующего действия антител. Для мутации K417N показано положительное влияние на взаимодействие с ACE2 и ослабленное взаимодействие с нейтрализующими антителами. Мутация K417N проявляет более выраженный эффект в сочетании с N501Y, дополнительно усиленный мутацией E484K. Мутация E484K в настоящее время обнаружена в VOC B.1.351, P.1, P.2 и в B.1.1.7 с дополнительной мутацией E484K. Снижение сывороточной нейтрализации составляет 4,5 для вакцины Moderna и 6,7 для Pfizer.

 

В исследовании «Спутника V» было зарегистрировано трехкратное снижение вируснейтрализующей активности для сывороток вакцинированных пациентов против варианта B.1.351. Для варианта P.1 зарегистрировано снижение в 2,8 раза. Уменьшение эффекта нейтрализации особенно заметно для слабореактивных сывороток.

 

Таким образом, поддержание высоких титров антител в результате вакцинации «Спутником V» или последующих ревакцинаций может быть одним из решений для обеспечения высокой вируснейтрализующей активности против проблемных вариантов B.1.351, P.1, B.1.617.2 и других появляющихся генотипов. Результаты, полученные в текущем исследовании, выгодно отличаются от результатов по другим вакцинам, хотя прямые сравнения невозможны из-за отсутствия единой методологии оценки вируснейтрализующего эффекта.

 

Эпидемиологическая эффективность вакцины AstraZeneca против варианта B.1.351 составила всего 10,4 % (95% ДИ, от −76,8 до 54,8). Стоит отметить, что эта эффективность указана для случаев заболевания легкой и средней степени тяжести, эффективность против тяжелого заболевания в настоящее время неизвестна. Для рекомбинантной вакцины Novavax и векторной Janssen эпидемиологическая эффективность в Южной Африке, где доминирует генотип B 1.351, составила 60 % и 57 % соответственно. Записи по вакцине Janssen в основном делались для тяжелых случаев заболевания. Вероятно, большинство вакцин снизят профилактический эффект в случаях легкой болезни, но сохранят его для тяжелых.

 

Становится очевидным, что в условиях повышения коллективного иммунитета, развившегося в результате перенесенного заболевания и вакцинации, количество вариантов SARS-CoV-2 с мутациями в RBD и белке S будет быстро увеличиваться.

 

Выводы

 

  • Полученные данные указывают на отсутствие значительных различий в ВНА против B.1.1.7 («альфа»-вариант, британский) и B.1.617.3 (подтип «дельта»-варианта, индийского).
  • Для B.1.351 («бета»-генотип, южноафриканский) наблюдалось статистически значимое снижение в 3,1 раза.
  • В отношении P.1 («гамма»-вариант, бразильский) зарегистрировано снижение вируснейтрализующей активности сывороток вакцинированных в 2,8 раза.
  • Для B.1.617.2 (подтип «дельта»-варианта) отмечено снижение в 2,5 раза.

 

Примечательно, что это снижение ниже, чем сообщается в публикациях для других вакцин. Однако для окончательного вывода необходимо прямое сравнительное исследование.

графиканомер29мвТитры нейтрализующих антител сывороток против вариантов SARS-CoV-2

На верхних графиках — образцы сыворотки крови, на нижних — индивидуальные изменения вируснейтрализующих титров антител. Среднее геометрическое, 95 % ДИ и значение p (критерий Вилкоксона) указаны на верхних графиках. Количество использованных образцов сыворотки отмечено на нижних графиках.


Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».