Туберозный склерозный комплекс — это редкое генетическое заболевание, вызывающее рост доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах. В некоторых случаях поражение глаз, особенно сетчатки, может быть одним из важнейших и наиболее ранних диагностических маркеров патологии. Для своевременной диагностики внутриглазных опухолей большое значение имеют периодические профилактические офтальмологические осмотры детей раннего возраста.
Нарушения в генах-супрессорах опухолевого роста
Анжелика СолнцеваТуберозный склерозный комплекс (ТСК) относится к факоматозам — группе заболеваний, которые имеют генетическую природу и проявляются сочетанием поражений нервной системы, кожных покровов, глаз и внутренних органов. Его распространенность среди новорожденных варьирует от 1:6 000 до 1:10 000. ТСК наследуется по аутосомно-доминантному типу. Семейные случаи заболевания составляют около 30 %.
Оксана МакаревичДля данной патологии характерны нарушения в генах-супрессорах опухолевого роста TSC1 или TSC2, которые приводят к появлению аномальных белков гамартина и туберина. Комплекс гамартин/туберин является важным ингибитором роста опухоли. Эти белки тормозят один из сигнальных путей, который ответственен за деление клеток и блокирование запрограммированной гибели клеток (апоптоз). У пациентов с ТСК происходит образование опухолей (гамартом) вследствие бесконтрольного деления клеток. Исследования показывают, что изменения в гене TSC2 встречаются чаще и приводят к более тяжелым неврологическим нарушениям по сравнению с ТСК с мутациями в гене TSC1.
Сочетание поражений
Эпилепсия является самым частым проявлением туберозного склерозного комплекса (до 90 %) и развивается, как правило, в течение первых трех лет жизни. В 2/3 случаев эпилепсия рефрактерна к проводимой медикаментозной коррекции и сопровождается глубокими когнитивными нарушениями у детей младшего возраста. У более половины пациентов отмечаются изменения в поведении, агрессивность, тревога, депрессивное настроение, нарушения сна и трудности в обучении, дефицит внимания и гиперактивность, проявляющиеся в различной степени. В головном мозге в 80 % случаев развиваются субэпендимальные узлы в стенке боковых и третьего желудочков, являющиеся патогномоничным проявлением ТСК, которые обычно протекают бессимптомно, а также гигантоклеточные субэпендимальные астроцитомы, наблюдаемые у 5–15 %. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы могут привести к гидроцефалии и смерти пациента при отсутствии лечения.
К кожным проявлениям туберозного склерозного комплекса относятся гипопигментированные участки более 5 мм в диаметре, могут встречаться мелкие пятна по типу «конфетти», на лице развиваются ангио-фибромы, участки шагреневой кожи, околоногтевые фибромы.
Почечные ангиомиолипомы наблюдаются в 80 % случаев, могут появляться и увеличиваться в течение жизни. Имеются сообщения о сочетании ТСК с почечно-клеточным раком, однако это злокачественное заболевание встречается очень редко у пациентов с ТСК (менее 2 %).
В легких у некоторых пациентов во взрослом возрасте может развиваться лимфангиолейомиоматоз, проявляющийся разрастанием гладкомышечной ткани и образованием кист.
Для сердца характерно формирование рабдомиом, которые визуализируются уже внутриутробно при выполнении УЗИ.
Глазные проявления
К глазным проявлениям туберозного склерозного комплекса относят гипопигментированные пятна на сетчатке, соответствующие гипопигментированным кожным проявлениям, а также ретинальные астроцитарные гамартомы, представляющие собой доброкачественные внутриглазные опухоли.
Астроцитарные гамартомы сетчатки диагностируются приблизительно в 50 % случаев туберозного склерозного комплекса.
Могут визуализироваться единичные и множественные образования в одном или обоих глазных яблоках. Эти доброкачественные поражения сетчатки подразделяются на три различные морфологические группы. Гамартомы 1-го типа представляют собой полупрозрачные проминирующие образования размером около 2 мм. Опухоли 2-го типа представлены кальцинированными образованиями, напоминающими творог. Опухоли 3-го типа сочетают в себе признаки 1-го и 2-го типа гамартом.
Осмотры офтальмолога важны для обнаружения ретинальных астроцитарных гамартом, так как в некоторых случаях они могут быть первым выявленным признаком туберозного склерозного комплекса. Также необходимо проведение дифференциальной диагностики между ретинальной астроцитарной гамартомой и врожденной ретинобластомой у детей раннего возраста.
Динамическое наблюдение и выполнение молекулярно-генетических методов исследования для определения патогенных мутаций в генах-супрессорах опухолевого роста TSC1, TSC2 и RB1 может иметь решающее значение для установления диагноза в сложных клинических случаях, так как при подозрении на ретинобластому не выполняется морфологическая верификация образования путем биопсии в связи с риском опухолевой диссеминации.
Как правило, астроцитарные гамартомы сетчатки не вызывают изменений со стороны органа зрения, которые сопровождались бы жалобами пациента. Однако некоторые доброкачественные опухоли имеют агрессивное течение, под которым понимают нарушение кровообращения в сосудах сетчатки, проходящих в толще опухоли, развитие внутриглазных кровоизлияний, отслойки сетчатки, что может приводить к повышению внутриглазного давления и болевому синдрому.
Из практики РНПЦ ДОГИ
В РНПЦ ДОГИ из 34 пациентов, наблюдающихся по поводу ТСК, ретинальные астроцитарные гамартомы выявлены у 16. По клинической картине 13 образований сетчатки относятся к 1-му типу, представленному полупрозрачной тканью, оставшиеся 3 — к 2-му типу, представленному кальцинированными участками. У всех пациентов ретинальные астроцитарные гамартомы расположены в заднем полюсе сетчатки, не влияют на остроту зрения, протекают без осложнений, значимо не изменяются в размерах, имеют стабильное, благоприятное течение.
Клинический случай 1
Мальчик родился от второй доношенной беременности, вторых срочных родов. С двух недель жизни отмечаются гипопигментированные пятна на теле и ежедневные частые фокальные приступы в виде клоний правой руки с версией глаз вправо. По данным КТ выявлены туберы, субэпендимальные узлы, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома. Диагноз туберозного склерозного комплекса выставлен в возрасте 2,5 месяца. Отмечается фармакорезистентное течение эпилепсии.
В возрасте 3-х лет прооперирован: выполнено удаление тубера теменно-лобной области с интраоперационной навигацией. В результате проведенного хирургического лечения отмечено прекращение приступов в течение 2 лет.
Офтальмологический статус: глаза спокойны, оптические среды прозрачны, непостоянное отклонение глазных яблок к виску около 10 градусов. По данным авторефрактометрии — простой гиперметропический астигматизм. При медикаментозном мидриазе в обоих глазах отмечаются образования в виде тутовой ягоды (см. рис. 1), расположенные вблизи диска зрительного нерва, ход сосудов не изменен, макулярная зона без особенностей. Ретинальные астроцитарные гамартомы имеют неосложненное течение и на данный момент не требуют специализированного лечения.
Клинический случай 2
Девочка родилась от первой доношенной беременности, первых срочных родов. Диагноз туберозного склерозного комплекса выставлен с рождения в связи с наличием судорожного синдрома. В возрасте 6 лет из-за нарастания внутричерепного давления развилась интенсивная головная боль и многократная рвота. Прооперирована по поводу субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы правого бокового и третьего желудочков.
По данным МРТ головного мозга, выполняемой в динамике, сохраняются субэпендимальные узлы, являющиеся проявлением туберозного склерозного комплекса, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома удалена тотально. При проведении УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены множественные гиперэхогенные неправильной формы очаги в паренхиме почек размером до 19 мм, в паренхиме обеих долей печени выявлены очаги до 8 мм в диаметре как проявления туберозного склерозного комплекса. На лице множественные ангиофибромы (см. рис. 2), также соединительнотканный врожденный невус (см. рис. 3). В крестцово-копчиковой зоне участок шагреневой кожи (см. рис. 4).
На бедрах гипопигментированные пятна в виде «пепельного листа», пятна цвета кофе с молоком, фибромы кожи, несколько проминирующие, голубоватого цвета (см. рис. 5).
Офтальмологический статус: глаза спокойны, оптические среды прозрачны, зрачки равновеликие, реакция на свет сохранена. По данным авторефрактометрии — миопия слабой степени. При медикаментозном мидриазе на глазном дне выявлены ретинальные астроцитарные гамартомы (см. рис. 6), не влияющие на остроту зрения.