Талассемия является незлокачественной патологией и относится к группе гемоглобинопатий. Представляет собой гетерогенную группу генетических заболеваний, развивается в результате нарушений, обусловливающих снижение синтеза альфа- или бета-цепей гемоглобина (Hb). Одним из эффективных методов лечения талассемии является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Анжелика СолнцеваВ РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии имеется успешный опыт выполнения аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток пациентам с талассемией от родственных и неродственных доноров с 2013 года, когда была проведена первая трансплантация девочке из Казахстана. Все пациенты после ТГСК живы.
Причины и формы патологии
Название «талассемия» происходит от греческого слова thalassa (море) и переводится как «морская анемия», так как болезнь впервые была обнаружена у лиц, живущих у берегов Средиземного моря. Различают альфа- и бета-талассемию.
Альфа-талассемия вызвана делецией гена альфа-глобина, что приводит к снижению или отсутствию продукции альфа-глобиновых цепей. За образование этих цепей у здорового человека отвечают четыре альфа-глобиновых гена: по два на каждой 16-й хромосоме (αα/αα). Потеря одного альфа-глобинового гена (-α/αα или αT α/αα) выражается бессимптомной формой заболевания. Потеря двух альфа-глобиновых генов (-α/-α или - -/αα) сопровождается легким течением альфа-талассемии с минимальными проявлениями. Отсутствие функции трех альфа-глобиновых генов (- -/-α или - -/αT α) проявляется клинически выраженными изменениями. Эта форма называется гемоглобинопатия Н.
Отсутствие функции всех четырех альфа-глобиновых генов приводит к внутриутробной гибели плода или преждевременному рождению ребенка с анемической водянкой плода.
Любовь ЖеркоБета-талассемия связана с патогенными изменениями в бета-глобиновом гене, который локализуется на 11-й хромосоме (β/β). Для нормального образования молекулы гемоглобина необходима работа двух бета-глобиновых генов (β/β). Бета-талассемия делится на три категории в зависимости от зиготности мутации гена бета. Гетерозиготная мутация (бета-плюс-талассемия) приводит к малой бета-талассемии, при которой наблюдается недостаточное производство бета-цепей. Если поврежден только один бета-глобиновый ген, то бета-талассемия протекает легко (малая форма или здоровый носитель). В мазках крови определяется изменение внешнего вида эритроцитов в виде гипохромии, микроцитоза, мишеневидности, пойкилоцитоза и анизоцитоз (наличие клеток различной формы и размера).
Повреждение обоих генов приводит к тяжелому течению бета-талассемии — промежуточной и большой форме заболевания, последняя известна как анемия Кули.
Дети, рожденные с двумя мутировавшими генами бета-гемоглобина, обычно здоровы при рождении, но заболевание начинает проявляться через 6 месяцев жизни, когда фетальный гемоглобин (Hb-гамма) исчезает и заменяется взрослой формой.
Клинически большая форма бета-талассемии проявляется тяжелой анемией, требующей регулярных переливаний крови на 1–2-м году жизни, задержкой роста, гепатоспленомегалией, эндокринными нарушениями и тяжелой анемией.
Для бета-талассемии характерна гипохромная микроцитарная анемия с нормальной или повышенной концентрацией ферритина сыворотки и признаками гемолиза. Более специфичным исследованием является анализ фракционного состава гемоглобина, проводящийся с использованием различных типов электрофореза или высокоэффективной жидкостной хроматографии для измерения соотношения нормальных и аномальных фракций гемоглобина.
Особенности лечения
Медицинская помощь пациентам с талассемией зависит от типа и тяжести заболевания.
При легкой или малой талассемии с уровнем Hb 60–100 г/л, слабо выраженной симптоматикой лечение не требуется. Иногда пациентам может понадобиться переливание крови, особенно после операции, родов или для лечения осложнений талассемии.
Талассемия средней и тяжелой степени с уровнем Hb менее 50–60 г/л требует регулярных переливаний крови каждые несколько недель с целью поддержания Hb на уровне около 90–100 г/л для улучшения самочувствия пациентов, контроля эритропоэза и подавления экстрамедуллярного кроветворения.
В результате постоянных переливаний железо начинает депонироваться в различных органах. Для выведения излишков железа из организма одновременно проводится хелатирующая терапия.
Пациентам с большой талассемией часто проводят спленэктомию, чтобы ограничить количество необходимых переливаний крови и контролировать распространение экстрамедуллярного кроветворения.
У пациентов, страдающих талассемией, может развиться желчнокаменная болезнь из-за повышенного распада гемоглобина и отложения билирубина в желчном пузыре. При появлении симптомов холецистэктомию следует проводить одновременно со спленэктомией.
Трансплантация стволовых клеток (костного мозга) является предпочтительным вариантом лечения детей, родившихся с тяжелой талассемией. Она может устранить необходимость в пожизненных переливаниях крови.
Первая аллогенная трансплантация ГСК при талассемии была выполнена в 1981 году, после чего применение этого метода значительно расширилось.
Текущий опыт ТГСК показывает, что около 90 % пациентов с талассемией выживают после трансплантации, а безрецидивная выживаемость составляет 70–80 %.
Сегодня ТГСК рассматривается как стандарт лечения пациентов с тяжелой формой талассемии.
Важные факторы
Возраст и коморбидный фон ребенка на момент трансплантации. Согласно исследованиям, более высокую смертность отмечают у пациентов старше 6 лет, у лиц с гепатомегалией. В дополнение к типу донора и режиму кондиционирования успех аллогенной трансплантации при талассемии в значительной мере зависит от коморбидного фона ребенка. Класс риска Пезаро, который был разработан более 30 лет назад для детей с бета-талассемией на основании наличия или отсутствия гепатомегалии и портального фиброза, зафиксировал более высокую смертность среди пациентов с классом риска II и III по сравнению с классом I.
Совместимость с донором. Бессобытийная выживаемость была ниже после трансплантации от родственного несовместимого по главному комплексу гистосовместимости HLA донора по сравнению с неродственным несовместимым по HLA донором. Выживаемость без событий не различалась между трансплантациями от родственных и неродственных доноров с несовпадением HLA-антигенов. Выживаемость также значимо не отличалась при трансплантации от родственного и неродственного совместимого донора.
Еще один важный фактор — это перегрузка железом, которая значительно ухудшает исход ТГСК у пациентов с бета-талассемией из-за гепатомегалии, портального фиброза и нерегулярной хелатотерапии до трансплантации. Эритропоэз в условиях тяжелой некомпенсированной анемии приводит к массивной эритроидной гиперплазии в костном мозге и интенсивному экстрамедуллярному эритропоэзу в печени, селезенке и лимфатических узлах. В тяжелых случаях внекостные массы гемопоэтической ткани образуются в грудной, брюшной полостях и полости таза. Такая гиперпролиферация ассоциирована с риском неполной миелоаблации при проведении кондиционирования и, как следствие, с повышением частоты отторжения трансплантата. Лечебная тактика определяется объемом кроветворения и его локализацией. Терапией выбора являются регулярная гемотрансфузионная терапия, терапия гидроксимочевиной, низкодозная лучевая терапия и хирургия.
Общая частота возникновения опасной для жизни кардиотоксичности во время ТГСК выше у пациентов, получающих длительно традиционное лечение. Сердечная недостаточность и аритмия были предикторами смертности пациентов с талассемией.
Перегрузка железом ткани миокарда до трансплантации является ведущей причиной предрасположенности пациентов с талассемией к тяжелой кардиотоксичности после ТГСК.
Отдаленные последствия и риски
В контексте отдаленных последствий наиболее частым осложнением, встречавшимся как у мужчин, так и у женщин, является нарушение функции половых желез.
У пациентов с талассемией существует риск развития вторичных солидных онкологических заболеваний. Ряд осложнений, таких как сахарный диабет, ожирение, дисфункция щитовидной железы, патология органов зрения, артериальная гипертензия, нарушение функции легких, почек, психические расстройства, остеопения и остеопороз аналогичен тем, которые описаны у пациентов, переживших ТГСК по поводу других заболеваний.
Более старший возраст при трансплантации и трансплантации от HLA-несовместимого донора связаны с более высоким риском отторжения трансплантата. Пациенты старше 15 лет на момент трансплантации имеют более высокий риск отторжения трансплантата по сравнению с пациентами в возрасте менее 6 лет и в возрасте от 7 до 15 лет. Частота отторжения трансплантата была выше после трансплантации от HLA-несовместимого родственника по сравнению с другими вариантами доноров.
Только 30 % больных талассемией имеют HLA-идентичного родственного донора. Открытие методов HLA-типирования с высоким разрешением сделало возможным проведение успешной трансплантации от неродственного донора.
Главными препятствиями для проведения таких трансплантаций являются высокая частота развития тяжелых острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также риск отторжения трансплантата из-за недостаточной совместимости донора и реципиента.
Острая реакция «трансплантат против хозяина» 2–4-й степени была выше у пациентов старшего возраста после трансплантации от лиц, не являющихся HLA-совместимыми родственными донорами. Риски острой РТПХ 2–4-й степени не различались между трансплантациями от HLA-несовместимых, HLA-совместимых неродственных доноров. Возраст и тип донора также были связаны с острой РТПХ 3–4-й степени. Острая РТПХ 3–4-й степени была выше у пациентов в возрасте от 16 до 25 лет по сравнению с лицами в возрасте менее 7 лет и лицами в возрасте от 7 до 15 лет. По сравнению с трансплантациями от HLA-совместимого родственного донора частота острой РТПХ 3–4-й степени была выше после трансплантаций от других вариантов доноров. Хроническая РТПХ также была выше после трансплантации от доноров, не являющихся HLA-совместимыми родственными донорами.
Общая и бессобытийная выживаемость
Возраст при трансплантации и тип донора предсказывают бессобытийную выживаемость, общую выживаемость и отторжение трансплантата. Отторжение трансплантата также значительно выше у пациентов старше 15 лет на момент трансплантации, что подчеркивает необходимость ранней трансплантации. Для пациентов обязательна адекватная хелаторная терапия. Неадекватное хелатирование, гепатомегалия и портальный фиброз являются факторами риска, связанными с аллогенной трансплантацией, что говорит о необходимости тщательной подготовки пациентов к трансплантации.
Для пациентов с большой бета-талассемией важен одновременный поиск HLA-совместимых родственных и неродственных доноров на ранних стадиях заболевания и предложения трансплантации от HLA-совместимого неродственного донора, если HLA-совместимый сиблинг недоступен.
Отсрочка трансплантации более чем на 15 лет приводит к абсолютному снижению бессобытийной и общей выживаемости на 20–25 %.
Дополнительная иммуносупрессия при проведении режима кондиционирования приводит к устойчивому приживлению донорского трансплантата и снижению острой и хронической РТПХ, что повышает общую и бессобытийную выживаемость.
Персистирование остаточных гемопоэтических клеток реципиента наблюдается у значительной части пациентов с талассемией после ТГСК. В отличие от онкогематологических заболеваний, при которых успех проведения аллогенной ТГСК зависит от полноты эрадикации опухолевого клона, при талассемии достижение устойчивого смешанного химеризма (СХ) приводит к достаточной коррекции патологичеcкого кроветворения.
Выявляемый в ранние сроки СХ зачастую является транзиторным и имеет 2 пути развития — полный донорский химеризм или отторжение трансплантата. Причины, по которым у некоторых пациентов СХ является транзиторным, в то время как у других развивается иммунологическая толерантность, до сих пор неизвестны.
Клинические случаи
Мальчик, 13 лет. У матери талассемия. 26 декабря 2011 года в гене НВВ выявлена гетерозиготная мутация IVS.1.2b G>A. Заместительные трансфузии отмытых/лейкодеплецированных эритроцитов ежемесячно с 5-месячного возраста.
Анамнез: с 5-месячного возраста выявлено снижение уровня Hb в крови, требующее заместительной терапии. Проведено обследование по месту жительства. Ребенок был взят на диспансерный учет в Республиканском центре талассемии в Азербайджане 2 июля 2009 года с диагнозом «бета-талассемия, большая форма». Получал лечение по месту жительства. В 2012 году начал наблюдаться в РНПЦ ДОГИ. В течение 2 лет получал регулярные заместительные трансфузии эритроцитов. Пациенту была выполнена пункционная биопсия печени. Гистологическое исследование: участок ткани печени с наличием перипортальных смешанноклеточных воспалительных инфильтратов, перипортального фиброза и интенсивного отложения пигментов в гепатоцитах (гемохроматоз печени).
С 2015-го по 2019 год получал заместительную терапию отмытыми/лейкодеплецированными эритроцитами в условиях отделения дневного пребывания. Неоднократно проводилась десфералотерапия. У пациента не было родственного совместимого донора до 2017 года, когда родился младший брат, который был обследован на HLA-совместимость в 2018-м. Принимая во внимание возраст донора (1 год 1 месяц), было решено отложить проведение трансплантации до достижения донором 2-х или более лет.
По достижении донором двухлетнего возраста пациент начал подготовку с 43 суток до трансплантации с гидроксикарбамидом, азатиоприном, десфералом, гипертрансфузионной терапией. После подготовки выполнена ТГСК периферической крови. Приживление констатировано к 15 суткам. К 14 суткам достигнут 100 % донорский химеризм, к 30 суткам — 96,5 %. У пациента были осложнения токсического характера, РТПХ отмечено не было.
Мальчик, 3 года. В 2 года после госпитализации по поводу анемического синдрома и уровня Hb 65 г/л выставлен диагноз «бета-талассемия, аутосомно-рецессивная форма (выявлен патогенный вариант в гене НВВ, гомозиготный вариант p.K18X9rs33986703)». Получал следующее лечение: трансфузии эритроцитов (13 раз) с частотой 1 раз в 30–40 дней, курсы десфералотерапии. Проведен поиск донора, найден родственный совместимый донор — сестра, запланирована аллогенная ТГСК. После подготовки, начатой за 43 дня, пациенту выполнена аллогенная родственная HLA-совместимая ТГСК костного мозга от сестры. Приживление достигнуто на 20-е сутки. После трансплантации отмечены инфекционные и токсические осложнения, которые были успешно купированы. С 16 суток достигнут 100 % донорский химеризм. РТПХ после трансплантации отмечено не было, пациент перешел для наблюдения по месту жительства в Узбекистан.
Девочка, 7 лет. Диагноз талассемии выставлен в 5 лет в Азербайджане. Отмечено снижение уровня гемоглобина, потребовавшее заместительных трансфузий. Обследована в РНПЦ ДОГИ, выставлен диагноз бета-талассемии, обусловленной мутацией в гене МВВ: с.137 С>G (Ns 33941377+c 25-28 del (Ns 35497102)). Начат поиск донора, обследованы сиблинги, был найден совместимый родственный донор (брат). После подготовки выполнена ТГСК костного мозга от брата. Приживление отмечено на 15-й день после аллоТГСК. Течение раннего посттрансплантационного периода осложнилось инфекциями (активацией ЦМВ и ВК-вирусов) с явлениями геморрагического цистита, PRES-синдромом с полным восстановлением, острой РТПХ кожи, печени, желудочно-кишечного тракта с дальнейшим купированием проявлений. Достигнут 100 % донорский химеризм.
Выводы
Таким образом, тяжелая талассемия — это наследственная гемоглобинопатия, одним из основных современных методов лечения которой является ТГСК. Пациенты требуют тщательной подготовки, мультидисциплинарного подхода к лечению основного заболевания. Предпочтителен более ранний возраст выполнения ТГСК и наличие родственного совместимого донора. Однако ТГСК, проведенная и в более позднем возрасте, а также от совместимого неродственного донора, показывает хорошие результаты.