Среди факторов, обусловливающих неэффективность терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), — неправильно подобранная доза препарата, несоблюдение длительности лечения, неадекватные врачебные рекомендации. На типичные ошибки обратила внимание доцент 2-й кафедры внутренних болезней БГМУ, кандидат мед. наук Ирина Шоломицкая-Гулевич.
Кто обращается к гастроэнтерологу?
Ирина Шоломицкая-ГулевичГЭРБ — это состояние, при котором рефлюкс желудочного содержимого вызывает беспокоящие пациента симптомы и (или) осложнения и которое может привести к рефлюкс-эзофагиту с развитием опасных для жизни осложнений (язвы и рубцовый стеноз пищевода, пищевод Барретта, рак пищевода) и формированию внепищеводных осложнений вследствие частого попадания рефлюктата в полость рта, гортань, нижние дыхательные пути и легкие.
По данным метаанализа 2018 года, обобщившего результаты 108 исследований (более 460 тысяч участников), мировая распространенность ГЭРБ составляет 13,3 %. При этом наиболее часто болезнь регистрируется в европейских странах (17,1 %) и странах Американского континента (Северная Америка — 15,4 %, Южная Америка — 17,6 %, Центральная Америка — 19,6 %), реже — в регионах Азии (10 %). Согласно исследованиям, распространенность ГЭРБ в РФ составляет от 11,3 до 23,6 %. В Беларуси, по словам эксперта, аналогичный анализ не проводился.
К сожалению, в мире сохраняется тенденция к распространению ГЭРБ. При этом наиболее весомыми факторами риска являются возраст старше 50 лет (на 32 %), мужской пол, ожирение (на 73 %), курение (на 26 %), генетическая предрасположенность, прием НПВС и/или ацетилсалициловой кислоты (на 44 %), малоподвижный образ жизни, а также работа, связанная с физической нагрузкой и в ночное время».
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Переедание, ночные перекусы, постоянное отсутствие завтраков, еда на ходу, употребление продуктов с высоким содержанием жиров и белков, крепкого чая и кофе, сладкой, жареной, острой и чрезмерно горячей пищи, алкоголя достоверно связаны с возникновением симптомов ГЭРБ и эзофагита из-за замедленного опорожнения желудка, снижения давления в нижнем пищеводном сфинктере (НПС) и увеличения частоты транзиторных расслаблений НПС за счет высвобождения холецистокинина.
Немаловажное значение в возникновении и сохранении симптомов ГЭРБ играет психический статус. Так, наличие у пациента депрессии, частой ситуативной тревожности, хронического стресса положительно коррелирует с появлением симптомов рефлюкса.
Рефлюксная болезнь имеет особую социальную значимость, так как длительное течение изнуряющих симптомов способно ощутимо снизить качество жизни, сопоставимо с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью и артритом. Это напрямую связано с нарушением сна, симптомами тревоги и депрессии, снижением работоспособности, социальной активности, ухудшением сексуальной жизни и т. д.
По словам специалиста, большинство пациентов с редкими симптомами ГЭРБ не обращаются к врачу. Это было показано D. Castell (1985), предложившему концепцию айсберга. Подводной частью этого айсберга является большинство пациентов с периодическими или слабо выраженными симптомами. Как правило, они лечатся самостоятельно или по рекомендациям знакомых («телефонные» рефлюксы).
Среднюю, надводную, часть составляют больные рефлюкс-эзофагитом с выраженными или постоянными симптомами, но без осложнений, им необходимо регулярное лечение — «амбулаторные» рефлюксы. Наконец, вершина айсберга — пациенты, у которых развились осложнения (пептические язвы, кровотечения, стриктуры), — «госпитальные» рефлюксы. При этом к вершине айсберга не относятся пациенты с пищеводом Барретта, т. к. при данной патологии жалоб может и не быть, болезнь выявляют случайно, при диспансеризации или ЭГДС по поводу другого заболевания.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Основным фактором развития ГЭРБ является недостаточность НПС. У здоровых людей это мышечное циркулярное образование в обычном состоянии держит сомкнутым отверстие между пищеводом и желудком, препятствуя обратному движению пищевого комка (рефлюксу). В случае недостаточности сфинктера отверстие открыто, и при сокращении желудка происходит обратный заброс его содержимого в пищевод.
При этом агрессивная желудочная среда вызывает раздражение стенок пищевода и патологические нарушения в слизистой вплоть до ее глубокого изъязвления. Заброс желудочного содержимого может быть и в норме у здорового человека и возникать при наклоне туловища, физических упражнениях или в положении лежа на спине.
Большое значение придается факторам, которые влияют на восприятие симптомов ГЭРБ и изжоги, — состав рефлюктата, высота заброса (протяженность), целостность слизистой оболочки пищевода, специфическая чувствительность.
Изжога — не всегда ГЭРБ
Клинические проявления ГЭРБ можно разделить на 2 группы: типичные (пищеводные) и атипичные (внепищеводные). К типичным симптомам относят изжогу, регургитацию, слюнотечение. Причем с возрастом, уточняет эксперт, ощущение изжоги уменьшается и чаще появляются жалобы на регургитацию, гиперсаливацию. Это связано с тем, что у пожилых людей бóльшее значение имеет нарушение двигательной функции пищевода и в меньшей степени — значение кислотного рефлюкса. Атипичные симптомы, в свою очередь, также условно можно разделить на 2 группы: с установленной и предполагаемой взаимосвязью. Доказанной является связь ГЭРБ с кашлем, ларингитом, бронхиальной астмой и эрозиями зубной эмали.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Изжога — не всегда ГЭРБ. Есть особая группа пациентов, которые предъявляют жалобы на ежедневную, порой мучительную изжогу, но при инструментальном исследовании у них не находят никакой патологии пищевода. Это так называемая группа с функциональными нарушениями пищевода, к которым относят функциональную изжогу и рефлюксную гиперсенситивность.
В исследовании, проведенном в Китае, выявлен характерный фенотип этих пациентов: молодая или средних лет женщина с длительно продолжающейся изжогой, при этом примерно у 2/3 симптомы сохраняются на протяжении 2-х лет.
Причина изжоги у пациентов с функциональными расстройствами окончательно не установлена. Предполагается, что патофизиологическая основа этих нарушений лежит в генетически обусловленной аномалии развития нервно- мышечного аппарата пищевода на субклеточном уровне и/или нарушении регуляции некоторых гормонов и полипептидов. Это сложная категория пациентов, у которых терапия классическими кислотоподавляющими препаратами малоэффективна.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Существует еще одна не менее сложная группа, в которой функциональные заболевания пищевода могут сочетаться с ГЭРБ. Эти пациенты многократно приходят на прием к разным гастроэнтерологам, как правило, перепробовав многочисленные лекарственные препараты и не получив удовлетворения от курса лечения.
Для установления более точного диагноза в этом случае помогает суточная внутрипищеводная рН-импедансометрия, которую мы проводим на базе МНПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии.
Отдельно специалист останавливается на форме ГЭРБ, рефрактерной к терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП). В современных работах показано, что до 40 % пациентов, получающих ИПП, жалуются на стойкие симптомы изжоги и/или регургитации, что отрицательно сказывается на качестве их жизни. На данный момент нет общепризнанного определения ГЭРБ, рефрактерной к лечению ИПП. Одни ученые описывают эту форму как наличие патологических симптомов, приносящих беспокойство пациенту, при назначении ИПП 2 раза в сутки в течение 8 недель в случае документированного патологического гастроэзофагеального рефлюкса. Другие считают рефрактерной ГЭРБ при сохранении симптомов после 12 недель приема двойной дозы ИПП.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Причин, обусловливающих неэффективность терапии ГЭРБ, множество. Это может быть связано с недостаточным комплаенсом и ошибками в назначении ИПП, преобладанием слабокислого рефлюкса (рН>4), персистирующей регургитацией значительных объемов некислого рефлюксата и гиперчувствительностью пищевода.
Дополнительными факторами, влияющими на развитие рефрактерной ГЭРБ, могут быть снижение функции НПС, ухудшение клиренса пищевода, нарушение резистентности эпителия в пищеводе, ухудшение моторной функции желудка, образование так называемого кислотного кармана в гастроэзофагеальном соединении.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Сейчас принято считать, что «кислотный карман» имеет важное клиническое значение как резервуар кислоты для гастроэзофагеального рефлюкса, обусловливающего закисление слизистой нижней трети пищевода в постпрандиальный период. Причем персистирование этого феномена может приводить к недостаточной эффективности ИПП.
Еще один фактор, имеющий значение в формировании рефрактерной формы ГЭРБ, — полиморфизм в системе CYP2C19, который может влиять на метаболизм ИПП и обусловливать снижение их эффективности у быстрых метаболизаторов.
«Кислотный карман», поясняет специалист, обозначает образование слоя вновь секретированной кислоты в верхней части пищевого химуса в непосредственной близости от НПС у пациентов после приема пищи (постпрандиальный период). В последних научных работах было показано, что образование «кислотного кармана» может быть ключевым фактором, определяющим границу между пациентами с ГЭРБ и здоровыми людьми.
Стандартом обследования является ЭГДС, при которой можно обнаружить наличие воспалительных изменений, эрозий, язв, стриктур; при подозрении на пищевод Барретта — множественная биопсия слизистой оболочки. Рентгенография пищевода и желудка с барием является методом выбора, прежде всего в диагностике грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) и непроходимости пищевода.
При первичном обращении пациента с ГЭРБ воп должен оценить его состояние, симптомы, изучить анамнез заболевания и жизни, проанализировать наследственный и аллергологический анамнез, исключить другую патологию (например, сердечно-сосудистую, бронхолегочную) и установить диагноз без каких-либо диагностических тестов (диагноз на основании симптомов).
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
В случае появления типичных симптомов рефлюкса (изжога, регургитация) не чаще 1 раза в неделю (т. н. эпизодических жалоб) возможна симптоматическая коррекция путем самостоятельного приема лекарственных средств. Наиболее приемлемыми на этапе самолечения могут быть антациды или альгинаты. Причем предпочтение следует отдавать альгинат-содержащим препаратам, которые способны образовать в проксимальном отделе желудка устойчивый альгинатный «плот», захватывающий «кислотный карман», и, взаимодействуя с ним, перемещать в дистальном направлении, сокращая количество кислотных рефлюксов.
Препараты этой группы также высокоэффективны в качестве длительной терапии ГЭРБ и при лечении внепищеводных проявлений болезни. Привлекательными к назначению альгинаты делает безопасность использования при ГЭРБ у беременных и кормящих женщин в качестве терапии первой линии без риска для плода.
При этом следует помнить, что антациды с содержанием алюминия обладают потенциальной способностью оказывать нейротоксическое действие на плод, а препараты магния нельзя принимать в последние недели беременности из-за токолитического действия. Значительных побочных эффектов не отмечается только у антацидов, содержащих кальций.
— В случае персистирования пищеводных жалоб и наличия изменений при инструментальных методах исследования следует рассмотреть назначение антисекреторных препаратов более мощного действия. Золотым стандартом в фармакотерапии ГЭРБ являются ИПП, блокирующие секрецию соляной кислоты париетальными клетками. Применение этой группы препаратов в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в заживлении эрозивных повреждений пищевода, а также в купировании симптоматики заболевания. При этом главным успехом внедрения ИПП в клиническую практику в рамках лечения ГЭРБ стала достоверная возможность редукции кумулятивного риска развития неопластических изменений у пациентов на стадии пищевода Барретта при длительном применении этих препаратов. Используемые различные препараты ИПП имеют практически одинаковый механизм действия. Они отличаются лишь по скорости наступления клинического эффекта в первые дни лечения, а к началу 2–3-й недели приема эти отличия стираются, — отмечает Ирина Шоломицкая-Гулевич.
Оптимальным считается использование ИПП за 30 минут до приема пищи, что позволяет обеспечить максимальную концентрацию препарата в крови в период максимальной стимуляции кислотопродукции принятой пищей. Причем в первый прием ИПП ингибируются только те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй — те, которые стали активными после первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к 3-му дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70 % помп.
Все традиционные ИПП обладают относительно коротким периодом полувыведения из плазмы крови (1–2 часа) и ограниченное время находятся в системном кровотоке. Поэтому при однократном приеме системное воздействие ИПП постепенно снижается, по истечении суток циркулирующие молекулы ИПП в плазме отсутствуют, а секреция кислоты восстанавливается за счет активации новых помп. Кроме того, период обновления помп у всех людей разный, и, если он короткий, контроль кислотопродукции обеспечить труднее. По этим причинам первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30 % пациентов, а у большинства в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшается.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
После приема внутрь ИПП всасываются в тонкой кишке, метаболизируются в микросомах печени с участием субъединиц цитохрома Р450 — CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наибольшее значение имеет взаимодействие ИПП с CYP2C19 и CYP3A4. По выраженности угнетения функции CYP2C19 за лансопразолом следуют омепразол, эзомепразол, рабепразол и пантопразол; по силе влияния на CYP3A4 за пантопразолом следуют омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансопразол. Ген CYP2C19 отличается полиморфизмом, что влияет на выраженность терапевтического эффекта ИПП.
Этот же ген участвует в метаболизме многих лекарств, поэтому большое практическое значение придают влиянию ИПП именно на эту субъединицу. Один из важнейших аспектов применения ИПП — вероятность снижения эффекта антитромбоцитарного препарата клопидогрела за счет конкуренции за взаимодействие с CYP2C19 и снижения скорости образования активных метаболитов клопидогрела.
Некоторые пациенты, особенно пожилые, испытывают затруднения при глотании лекарств в форме капсул. Врач должен объяснить, что в большинстве случаев капсулы ИПП нельзя открывать, т. к. лекарство не должно контактировать с кислой средой желудка.
Эксперт также обратила внимание на использование стандартных доз ИПП, двойные дозы назначаются в случае неэффективности терапии стандартными.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Следует помнить и об эквивалентных дозах, приходится наблюдать назначение 20 мг пантопразола для стандартной терапии ГЭРБ. Так, 20 мг омепразола эквивалентно 30 мг лансопразола, 40 мг пантопразола, 20 мг рабепразола и 20 мг эзомепразола.
Вопрос, который часто задают: можно ли подавить продукцию соляной кислоты на 100 %. Согласно исследованиям, однократный прием ИПП в терапевтической дозе позволяет добиться устойчивого подавления кислотопродукции, составляющей около 66 % от максимального значения. Увеличение дозы, т. е. превышение терапевтической, практически не оказывает влияния на этот показатель.
Ирина Шоломицкая-Гулевич отмечает, что сложности в терапии ГЭРБ заключаются и в низкой приверженности части пациентов к длительному лечению. При использовании кислотосупрессивного препарата в течение 1–2 недель купируются лишь клинические проявления болезни, но не происходит окончательного эндоскопического заживления.
Эксперт приводит данные зарубежных исследований. Так, полная регрессия ультраструктурных изменений слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ наступает через 3–6 месяцев лечения ИПП в двойной дозе независимо от формы заболевания (эрозивная/неэрозивная). Терапия двойной дозой ИПП приводила к исчезновению нарушений межклеточных контактов между эпителиоцитами пищевода через 3 месяца в 87 % случаев, через 6 месяцев — в 93 %.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Чтобы не допустить ошибки в лечении рефлюксной болезни, следует помнить, что продолжительность индукционной терапии ГЭРБ с эзофагитом степени А–В составляет 4–8 недель, с эзофагитом степени C–D — 8–12 недель, а минимальная длительность непрерывной терапии должна составлять 6 месяцев.
Это связано с высокой частотой рецидива болезни: на стадиях эзофагита А и В, по Лос-Анджелесской классификации, — 15–23 %, а на стадиях С и D — 24–41 % в течение 6 месяцев от начала терапии. Это объясняется наличием трудноустранимых факторов, поддерживающих патологический рефлюкс. Поэтому многие эксперты обосновывают целесообразность проведения противорецидивной терапии ИПП в течение полугода.
При рецидиве или неэффективности монотерапии ИПП рекомендована комбинированная терапия с применением прокинетиков, антацидов (преимущественно альгинат-содержащих) или препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Заживление эзофагита контролируется эндоскопически в сроки 4–12 недель (в зависимости от тяжести). Допускается ведение пациента без эндоскопического контроля при эзофагите степени А–В и полном исчезновении симптомов рефлюкса на фоне лечения.
Прокинетики показаны пациентам с ГЭРБ при дуоденогастральном рефлюксе, нарушении моторной активности желудка (такие пациенты жалуются на чувство тяжести, распирания), увеличении продолжительности и частоты расслаблений нижнего пищеводного сфинктера.
Ирина Шоломицкая-Гулевич:
Метоклопрамид в основном снимает тошноту и рвоту и, в отличие от других прокинетиков, имеет инъекционную форму введения. Срок применения метоклопрамида и домперидона ограничен — до 5 и 10 дней соответственно ввиду кардио- и нейротоксичности. В Беларуси появился новый препарат — итоприда гидрохлорид, длительность применения которого не ограничена, отсутствуют кардио- и нейротоксичность.
Для лечения симптомов, не отвечающих на ИПП, при доказанной ГЭРБ специалисты- эзофагологи рекомендуют инвазивную терапию только при наличии аномальной рефлюксной нагрузки с ГПОД или без нее, регургитации с положительной ассоциацией симптомов с рефлюксом, симптомах при большой ГПОД. Во всех остальных случаях предпочтение отдается неинвазивной фармакологической или поведенческой терапии.
ГЭРБ — это одна из самых частых причин обращения пациентов за медпомощью на уровне первичного звена здравоохранения во многих странах. Золотым стандартом фармакотерапии этой патологии является использование ИПП. Соблюдение алгоритмов диагностики и лечения ГЭРБ позволяет избежать типичных ошибок в тактике ведения пациентов.