Нейроэндокринные новообразования. Диагностика. Лечение.

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Данные эпидемиологических исследований последних десятилетий свидетельствуют о высокой распространенности нейроэндокринных новообразований (НЭН). В то же время выраженная гетерогенность данной группы заболеваний, способность развиваться в различных участках тела и запутанная номенклатура создают сложности в понимании НЭН, что оказывает влияние на качество оказания медицинской помощи пациентам.

 

Исторические аспекты

 

В конце 19-го века Т. Лангханс, О. Любарш и У. Б. Рэнсом впервые описали необычные опухоли в тонкой кишке.

 

1867 Немецкий патолог Т. Лангханс опубликовал макро- и микроскопическое описание опухоли тонкой кишки, обнаруженной при вскрытии тела 50-летней женщины. Автор не указывал клиническую картину, но данное им морфологическое описание новообразования позволяет предположить, что опухоль была нейроэндокринной.

 

1888 Немецкий патологоанатом О. Любарш опубликовал данные о двух случаях новообразований подвздошной кишки, обнаруженных при вскрытии двух мужчин в возрасте 49 лет и 52 года. Исследователь описал морфологию опухолей и указал, что у одного пациента при жизни были жалобы на хроническую диарею. Важно, что Любарш отмечал несоответствие морфологии данной опухоли карциноме. Он изучил документацию морфологических исследований 35 случаев опухолей вблизи илеоцекального клапана и высказал мнение, что некоторые из них не были «настоящими» карциномами.

 

В ноябрьском номере журнала The Lancet 1890 года английский патолог У. Б. Рэнсом опубликовал случай, описывающий клиническую динамику опухолевого процесса, а также морфологическое описание опухоли после смерти пациентки. Рэнсом указал, что опухоль напоминает карциному лишь гистологически, при этом практически не инфильтрирует окружающую ткань и не разрушает ее, демонстрирует очень слабую злокачественность.

 

1907 З. Оберндорфер впервые ввел термин karzinoide (карциномоподобный), когда представил свои наблюдения множественных «доброкачественных карцином» тонкой кишки на собрании Немецкого патологического общества. Им было подробно описано 6 клинических случаев, приведены характерные отличительные черты этих опухолей и доказательства того, что это новая нозологическая единица. В то же время ученый классифицировал описанные опухоли как доброкачественные.

 

1928 З. Оберндорфер описал 36 клинических случаев карциноидных опухолей червеобразного отростка и тонкой кишки, где пересмотрел свою первоначальную характеристику карциноида как доброкачественной опухоли и указал, что карциноид может иметь злокачественные черты и давать метастазы.

 

1902 У. М. Бэйлисс и Э. Г. Старлинг впервые представили научные доказательства того, что кишечник выполняет эндокринную функцию.

 

После выхода работы  Обендорфера многие ученые обратили внимание на новую нозологию и начали активно ее исследовать.

 

1914 А. Госсет и П. Мэссон, используя метод импрегнации серебром, продемонстрировали аргентофильные свойства карциноидных опухолей, позднее они предположили, что эти новообразования могут возникать из энтерохромаффинных клеток.

 

1927 Р. М. Уайлдер и коллеги описали случай инсулиномы.

 

1935 Ф. О. Уиппл описал 157 случаев инсулиномы и определил характерные клинические признаки, которые известны как триада Уиппла.

 

1938 Ф. Фейтер предложил концепцию диффузной нейроэндокринной системы.

 

1953 Ф. Лэмбек выделил серотонин из карциноидной опухоли подвздошной кишки, чем подтвердил факт развития данной опухоли из энтерохромаффинных клеток.

 

1955 Р. Золлингер и Э. Эллисон описали характерную клиническую картину, что послужило основой для открытия гастрин-продуцирующей опухоли.

 

1958 Дж. В. Вернер и А. Б. Моррисон описали клиническую картину опухоли, синтезирующей вазоактивный кишечный пептид.

 

1963 Э. Д. Уильямс и М. Сэндлер предложили первую классификацию карциноидных опухолей. Она была основана на предполагаемом эмбриональном происхождении опухолей (из передней, средней или задней кишки).

 

1971 Дж. Сог и Я. Якува представили классификацию карциноидов в соответствии с их доминирующими гистологическими паттернами: инсулярный, трабекулярный, железистый, смешанный и недифференцированный тип.

 

1972 М. Арригони и соавторы разделили карциноидные опухоли легкого на типичный карцинод и атипичный карциноид.

 

1977 О. П. Ганда и соавторы опубликовали первое описание соматостатиномы.

 

Определения и классификационные подходы

 

В настоящее время наиболее часто используется определение НЭН, сформулированное Аэджазом Насиром и Доменико Копполой, которые определяют НЭН как группу разнообразных опухолей, развивающихся из нейроэндокринных клеток, расположенных во всем теле и имеющих сходные характеристики.

 

В постановлении Минздрава Беларуси от 06.07.2018 № 60 «Об утверждении клинического протокола “Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований”» все НЭО определяются как исходящие из эпителия новообразования с преимущественной нейроэндокринной дифференцировкой, возникающие из эпителия большинства органов. НЭО имеют как органные уникальные клинические и морфологические, так и сходные для всех нейроэндокринных опухолей признаки.

 

Нейроэндокринная дифференцировка неопухолевой клетки концептуально определяется как способность синтезировать биоактивные вещества (как правило, амины или пептидные гормоны). НЭН развиваются из отдельных нейроэндокринных клеток (НЭ-клеток), диффузно расположенных или сгруппированных в различных органах, в т. ч. в эндокринных железах и нервных структурах.

 

Ранее считалось, что НЭН развиваются из зрелых НЭ-клеток, но на данный момент рассматривается возможность развития опухоли с признаками НЭ-дифференцировки из стволовых клеток, а также приобретение признаков НЭ-дифференцировки в ходе развития опухоли из не НЭ-клеток.

 

В настоящее время результаты фундаментальных исследований свидетельствуют о том, что НЭН выявляются практически в любом анатомическом участке тела (в органах всех типов, а также в мягких тканях). Кроме того, установлено, что НЭН могут иметь как эпителиальное, так и нейрональное/нейроэктодермальное происхождение.

 

С учетом развития современных методов гистологической диагностики НЭ-дифференцировка опухоли устанавливается на основании морфологических паттернов и продукции нейросекреторных протеинов, определяемых в ходе иммуногистохимического исследования (так называемые общие нейроэндокринные маркеры).

 

Наиболее специфичными и часто применяемыми общими нейроэндокринными маркерами являются хромогранин А и синаптофизин. Меньшей специфичностью обладает определение молекул адгезии нервных клеток (CD56) (оправдано использование для НЭН легких) и нейрон-специфической енолазы. Дополнительно могут быть исследованы сайт-специфические маркеры: факторы транскрипции, пептидные гормоны и биоамины.

 

В ноябре 2017 года группой экспертов на конференции Международного агентства по исследованию рака  (International Agency for Research on Cancer) был разработан и опубликован документ, в котором было предложено различать хорошо дифференцированные НЭ-опухоли (well-differentiated neuroendocrine tumors,

 

WD-NETs) и плохо дифференцированные НЭ-карциномы (poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, PD-NECs) любой локализации. Этот классификационный принцип используется для эпителиальных НЭН, а неэпителиальные НЭН (параганглиомы) рассматриваются как самостоятельная третья группа.

 

Результаты клинических и фундаментальных исследований последних лет установили, что хорошо дифференцированные НЭ-опухоли и плохо дифференцированные НЭ-карциномы не имеют близкородственной биологии. Выявленные различия, подтверждены молекулярно-генетическими исследованиями, в частности для хорошо дифференцированных НЭ-опухолей характерны мутации генов MEN1, DAXX и ATRX, тогда как плохо дифференцированные НЭ-карциномы чаще имеют мутации TP53 и RB1.

 

На данный момент нет четких данных, которые бы подтверждали возможность прогрессии хорошо дифференцированных НЭ-опухолей с высоким грейдом в плохо дифференцированные НЭ-карциномы.

 

Экспертами МАИР, в результате анализа исследований, изучающих эпидемиологию НЭН, были установлены локализации как с преобладанием хорошо дифференцированных НЭ-опухолей (тонкая кишка, яичник, паращитовидные железы, гипофиз), так и плохо дифференцированных НЭ-карцином (легкие, толстая кишка).

 

В ходе клинических исследований выявлены особенности манифестации и течения хорошо дифференцированных НЭ-опухолей. Как правило, это менее агрессивное течение, занимающее годы или десятилетия, в то же время способность к метастазированию или инвазии в соседние ткани зависит от места, типа опухоли и грейда.

 

Установлено, что плохо дифференцированные НЭ-карциномы характеризуются агрессивным течением с выраженной способностью к метастазированию.

 

Кроме того, отмечена связь курения с высоким риском развития плохо дифференцированных НЭ-карцином легкого, в то же время не выявлена ассоциация курения с хорошо дифференцированными НЭ-опухолями легкого.

 

Также была установлена более высокая частота встречаемости хорошо дифференцированных НЭ-опухолей с генетическими синдромами (МЭН-1, синдром Гиппеля — Линдау).

 

Классификационные подходы к стадированию НЭН имеют ряд особенностей. НЭН некоторых локализаций не имеют специфической системы стадирования (щитовидной железы, паращитовидных желез, молочной железы), поэтому для них используются те же параметры, что и для ненейроэндокринных новообразований того же органа. Другие локализации (легкие, ЖКТ, поджелудочная железа) имеют уникальную НЭН-специфическую систему стадирования.

 

Основное и общепринятое значение для определения грейда имеет уровень пролиферации, который определяется по количеству фигур митоза, индексом Ki-67, оценкой некроза. В ряде случаев для прогноза НЭН конкретных органов применяются дополнительно иммуногистохимические и молекулярно-генетические маркеры.

 

Терминология

 

Эксперты ВОЗ в 1980 году применили термин «карциноид» для описания всех нейроэндокринных опухолей (НЭО) кроме легочных, определив их как отдельную единицу. В 1999-м У. Трэвис и соавторы предложили дополнение к классификации и разделили НЭО легких и тимуса с учетом четырех подтипов, характеризующихся разной агрессивностью. Классификация получила название Travis-WHO.

 

В 2000 году эксперты ВОЗ пересмотрели классификацию гастроэнтеропанкреатических НЭО.

 

В результате термин «карциноид» был заменен на «нейроэндокринная опухоль».

 

В принятой классификации определены три грейда независимо от места происхождения.

 

В 2004-м эксперты ВОЗ разделили новообразования легких и тимуса по грейду, основываясь на митотическом индексе и некрозе.

 

В 2010-м опубликована классификация ВОЗ, определившая всю группу опухолей как нейроэндокринные новообразования (НЭН). Этот термин охватывает все классы опухолей с преобладающей нейроэндокринной дифференцировкой.

 

Эпидемиологические особенности НЭН

 

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что заболеваемость НЭН находится в пределах 0,9–6,98 случая на 100 тысяч населения. В общей структуре НЭН наибольшую долю составляют НЭН ЖКТ. Также в последние годы выявлены расовые и гендерные различия у пациентов с НЭН (см. рис. 1).

 

13 рис.1

 

В практическом руководстве 2019 года «Рак: теория и практика» профессор Джеффри Нортон обращает внимание, что НЭН в большинстве случаев характеризуются индолентным течением, имеют длительную выживаемость, что обусловливает высокую распространенность. В настоящее время НЭН вторая по распространенности опухоль ЖКТ после рака толстой кишки.

 

Классификация опухолей ЖКТ и гепатопанкреатобилиарной системы

 

В 2019 году эксперты ВОЗ представили классификацию опухолей ЖКТ и гепатопанкреатобилиарной системы, где был использован классификационный принцип, предложенный Международным агентством по исследованию рака (см. табл. 1, 2).

 

13 таблица 1

13 таблица 2

 

Стоит отметить, что в принятой современной классификации используют различный грейд только для хорошо дифференцированных НЭ-опухолей, тогда как НЭ-карциномы оцениваются сразу как опухоли, имеющие высокий грейд. Хорошо дифференцированные НЭ-опухоли с высоким грейдом отличаются от НЭ-карцином генетическими признаками. Существуют опухоли, в которых сочетаются нейроэндокринные клетки и клетки аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы или другие. Такие опухоли эксперты ВОЗ определяют как смешанное нейроэндокринное-ненейроэндокринное новообразование (mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms (MiNENs)), каждый из компонентов которых составляет не менее 30 % ткани опухоли.

 

НЭ-карциномы чаще сочетаются с неНЭ-компонентом, что, вероятно, отражает клональную эволюцию в опухоли. Новообразование, содержащее одновременно компоненты как хорошо дифференцированной НЭ-опухоли, так и НЭ-карциномы, встречается чрезвычайно редко. Дополнительно хорошо дифференцированные НЭ-опухоли некоторых локализаций классифицируются по типу клеток, что также имеет прогностическое значение (см. табл. 3).

 

14 таблица 3

 

Другой аспект классификации НЭН связан с наличием клинических проявлений, то есть с функциональным состоянием. НЭН способны секретировать широкий спектр пептидных гормонов и/или биоаминов в кровоток, что приводит в некоторых случаях к появлению различных симптомов и синдромов. НЭН называется функционирующей, если у пациента есть клинические проявления, связанные с избыточным синтезом гормонов тканью опухоли. Единственное исключение — хорошо дифференцированная НЭ-опухоль поджелудочной железы, секретирующая панкреатический полипептид.

 

Клиника и патофизиология карциноидного синдрома

 

В. Алури и Дж. С. Диллон в своем исследовании 2017 года сообщают, что 10 % НЭН сопровождаются карциноидным синдромом (КС). В то же время при анализе базы данных Программы эпидемического надзора, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака США (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) с 2000 по 2011 год КС был выявлен у 19 % пациентов.

 

У пациентов с КС была обнаружена более низкая пятилетняя выживаемость. Также было выявлено, что большинство пациентов с КС были женского пола, принадлежали к неиспаноязычной европеоидной расе, имели хорошо дифференцированные НЭ-опухоли тонкой кишки с низким грейдом и метастазы в печень.

 

КС развивается в результате попадания биологически активных веществ в системный кровоток, в первую очередь серотонина, гистамина, тахикининов и простагландинов. Серотонин синтезируется в результате метаболизма триптофана. У пациентов с активно функционирующими НЭН большая часть триптофана уходит на синтез серотонина, тогда как в норме на это затрачивается около 1 %. Серотонин стимулирует моторику и секрецию в ЖКТ, чем обусловливает развитие некровянистой водянистой хронической диареи. Может быть схваткообразная боль. Данные симптомы не всегда ассоциированы с приливами. Ниацин образуется в организме также из триптофана, поэтому развивается недостаточность ниацина, в результате возникают дерматит, деменция. Недостаточность ниацина вносит вклад и в развитие диареи. Серотонин метаболизируется до 5-гидроксииндолоуксусной кислоты, которая выводится с мочой.

 

Биологически активные вещества инактивируются (метаболизируются) печенью, по этой причине клиническая картина КС развивается в случае метастатического поражения печени или попадания биологически активных веществ непосредственно в системный кровоток.

 

Согласно современным представлениям, клиническая картина карциноидного синдрома включает следующие симптомы: приливы, диарея, схваткообразные боли в животе, карциноидная болезнь сердца, телеангиэктазии, бронхоспазм и отек.

 

В клиническом руководстве «Рак: теория и практика» (2019) указаны данные о том, что КС проявляется приливами в 94 % случаев, некровянистой диареей в 80 % (иногда с приступами схваткообразной боли в животе), бронхоспазмом в 10–20 % случаев, у 40–70 % пациентов развивается карциноидная болезнь сердца.

 

Приливы развиваются в результате действия тахикининов, серотонина, гистамина. Это пароксизмальное изменение цвета кожи лица, шеи и верхней части туловища от розового до темно-красного продолжительностью от 30 секунд до 30 минут. Симптом возникает самопроизвольно или может быть вызван употреблением орехов, сыра, алкоголя, пальпацией печени и применением различных лекарственных средств. У пациента также могут наблюдаться периорбитальный отек, усиление слезотечения, тахикардия.

 

Бронхоспазм проявляется визингом и одышкой, обычно ассоциирован с приливами. Может ухудшаться при применении агонистов.

 

Карциноидная болезнь сердца характеризуется поражением клапанов, эндокарда и субэндокардиально расположенных структур правых отделов сердца. В основе этого патологического процесса лежит индуцированный серотонином избыточный синтез коллагена через вовлечение трансформирующего фактора роста β. В результате образуются патологические элементы, состоящие из фибробластов или миофибробластов (с обильной фиброзной стромой, лишенной эластических волокон), покрытые эндотелием. Клинически наблюдается недостаточность и/или стеноз трикуспидального клапана или клапана легочной артерии и последующее развитие сердечной недостаточности. Вовлечение левой стороны сердца возникает редко из-за метаболизма серотонина при прохождении через легкие.

 

Подобный патологический процесс идет в стенке кишечника и брыжейке, что может привести к кишечной непроходимости и нарушению кровоснабжения кишки.

 

Выделяется такое понятие, как карциноидный кризис. Это клиническое состояние развивается у пациентов с карциноидным синдромом, подвергшихся, как правило, оперативному вмешательству и общей анестезии. Клиническая картина включает приливы, гипотонию, бронхоспазм и нарушения ритма сердца.

 

НЭН легких чаще секретируют гистамин и могут проявляться приливом и бронхоспазмом, диарея для них несвойственна. Опухоли задней кишки редко секретируют серотонин и не ассоциированы с карциноидным синдромом.

 

Скрининг

 

В настоящее время с учетом низкой первичной заболеваемости НЭН проведение популяционного скрининга нецелесообразно. В то же время активно разрабатываются и проводятся программы скрининга для групп риска по развитию НЭН, в частности для пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии.

 

В клинической практике НЭН ЖКТ выявляются, как правило, случайно, реже диагностический поиск инициируется наличием симптомов.

 

Диагностические подходы

 

Диагностический поиск включает анализ клинических проявлений заболевания, лабораторные методы исследования, визуализацию, исследование материала биопсии.

 

Лабораторные методы исследования. Количественное определение 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в суточной моче. 5-ГИУК является конечным продуктом метаболизма серотонина. Этот тест рекомендован как первичный для диагностики карциноидного синдрома, так как обладает высокой специфичностью порядка 90–100 % и чувствительностью до 90 %. Диагностическим уровнем принято значение выше 5 мг за 24 часа. 5-ГИУК коррелирует с объемом опухолевого поражения и может использоваться для анализа ответа на противоопухолевое лечение.

 

Хромогранин А — это гликопротеин, секретируемый нейроэндокринными опухолями в кровь. Чувствительность теста около 75 %, при этом он обладает слабой специфичностью. Применение ингибиторов протонной помпы, атрофический гастрит, почечная недостаточность, гипертиреоз, сердечная недостаточность, рак простаты и ряд других заболеваний могут быть причиной ложноположительного результата.

 

Хромогранин А также полезен в обнаружении нефункционирующих НЭН, его значения коррелируют с объемом опухолевого поражения. Может использоваться для анализа ответа на противоопухолевое лечение.

 

Дополнительные лабораторные тесты, применяемые для выявления НЭН, представлены в табл. 4.

 

Табл. 4. Принципы лабораторной диагностики наиболее распространенных НЭН

 

Таблица 4

 

Визуализация. Используются КТ, МРТ, УЗИ, эндоскопические методы, изотопные методы, основанные на выявлении экспрессируемых опухолью рецепторов (сцинтиграфия, ПЭТ-КТ), ПЭТ-КТ с фторглюкозой для плохо дифференцированных НЭ-карцином.

 

Принципы лечения НЭН

 

Учитывая многофакторность патофизиологических аспектов НЭН и широкую вариабельность клинических проявлений, эффективность лечебно-диагностической стратегии определяется тесным взаимодействием междисциплинарной команды специалистов, включающей онкологов, морфологов, эндокринологов, пульмонологов и гастроэнтерологов.

 

В целом лечение НЭН базируется на двух аспектах: противоопухолевая терапия и контроль симптомов избытка гормонов. Индивидуализация лечебной тактики определяется дифференцировкой опухоли, клиническим течением, возможностью и целесообразностью хирургического лечения.

 

Алгоритмы лечения наиболее распространенных НЭН ЖКТ и карциноидного синдрома, разработанные Национальной всеобщей онкологической сетью (NCCN), представлены на рис. 2, 3 и 4.

 

Рис. 2. Рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети по лечению НЭН ЖКТ

13 рисунок 2

 

 

Рис. 3. Рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети по лечению внелегочных плохо дифференцированных НЭК

14 рисунок 3

 

Рис. 4. Рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети по лечению карциноидного синдрома

14 рисунок 4

14 схема лечения

 

Таким образом, НЭН представляют собой гетерогенную группу новообразований, для обозначения которых используются различные определения и синонимы.

Кроме того, многофакторность патофизиологических аспектов, широкая вариабельность клинических проявлений НЭН затрудняют своевременную диагностику и, соответственно, лечение.

В то же время современные представления о патофизиологии НЭН и разработанные в последние годы лечебно-диагностические алгоритмы позволяют определить группы риска с целью раннего выявления новообразований и подбора индивидуальной тактики лечения.

 


Добавить комментарий


recaptcha

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».