Газета медицинский вестник


Гиперкортицизм (синдром Кушинга) включает в себя группу заболеваний, для которых характерно длительное воздействие на организм избыточного количества глюкокортикоидов различного генеза. Наиболее часто гиперкортицизм (ГК) развивается на фоне приема глюкокортикоидных препаратов (экзогенный ГК). Эндогенный ГК у детей встречается редко. 

 

Одна из основных причин эндогенного ГК в детском возрасте — болезнь Иценко — Кушинга (БИК). МКБ-10: Е24.0 Болезнь Иценко — Кушинга гипофизарного происхождения, АКТГ-зависимый ГК, центральный гиперкортицизм — нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией АКТГ опухолью гипофиза и глюкокортикоидных гормонов корой надпочечников. АКТГ — адренокортикотропный гормон.
 
Заболеваемость эндогенным гиперкортицизмом составляет 2‒5 случаев на 1 млн человек в год, из них 10 % приходится на детский возраст. Главные клинические проявления ГК у детей — задержка роста и прогрессирующий набор массы тела. Поэтому пациенты, имеющие сочетание этих симптомов, должны быть обследованы для исключения синдрома Кушинга. 
 
Классификация 
 
1. Патологический ГК (наличие несоответствующего потребностям организма постоянно высокого уровня кортикостероидов эндогенного или экзогенного происхождения).
 
1.1. Эндогенный ГК: 
 
1.1.1. АКТГ-зависимый ГК:
  • болезнь Иценко — Кушинга (центральный ГК);
  • АКТГ-эктопированный синдром (опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, яичников, секретирующие АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ)). 
1.1.2. АКТГ-независимый ГК:
  • кортикостерома (синдром Иценко — Кушинга (периферический ГК);
  • макронодулярная гиперплазия коры надпочечников;
  • микронодулярная гиперплазия коры надпочечников (синдром Карней).
1.2. Экзогенный (ятрогенный, медикаментозный) ГК:
  • в результате длительной терапии глюкокортикоидами.
2. Физиологический и функциональный ГК (избыток глюкокортикоидов носит временный характер или связан с нарушениями обмена гормонов и адаптацией организма к патологическим процессам, но всегда сохранен суточный ритм секреции глюкокортикоидов).
 
2.1. Физиологический ГК:
беременность.
 
2.2. Функциональный ГК:
  • гипоталамический синдром пубертатного периода;
  • ожирение;
  • сахарный диабет, заболевания печени;
  • алкоголизм. 
Этиопатогенез
 
Гиперфункция коры надпочечников бывает АКТГ-зависимой и АКТГ-независимой. У детей младше 7 лет в структуре причин ГК преобладают АКТГ-независимые формы синдрома Кушинга (аденома, карцинома, узелковая гиперплазия коры надпочечников, синдром Мак-Кьюна — Олбрайта). У пациентов старше 7 лет на первый план выходят АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза (75 % случаев заболевания). В допубертатном возрасте частота встречаемости болезни Иценко — Кушинга (БИК) у мальчиков в 1,5–2 раза выше, чем у девочек. 
 
Эктопическая секреция АКТГ (при карциноидных опухолях бронхов, тимуса, медуллярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме, мелкоклеточном раке легких) составляет не более 1 % случаев ГК у детей. В основе лежит повышение экспрессии гена синтеза АКТГ или КРГ с развитием опухоли внегипофизарной локализации, которая автономно секретирует АКТГ или КРГ-подобные пептиды. 
 
БИК обусловлена нерегулярной и избыточной секрецией КРГ и АКТГ и нарушением реакции гипоталамуса на тормозящее влияние надпочечниковых глюкокортикоидов и АКТГ, сопровождается последующей двухсторонней (реже односторонней) гиперплазией и гиперфункцией надпочечников. 
 
Выделяют экзогенные и эндогенные факторы риска развития БИК у детей. К экзогенным факторам относят травматическое поражение головного мозга, стрессы, нейроинфекции; к эндогенным — пубертат, беременность, роды, лактацию. Эти факторы могут вызывать нарушение механизма регуляции в системе «гипофиз — гипоталамус» со снижением уровня дофамина и повышением серотонина в гипоталамусе. Это приводит к увеличению стимуляции АКТГ гипофизом с последующим ростом секреции глюкокортикоидов клетками пучковой зоны коры надпочечников. В меньшей степени АКТГ стимулирует выработку минералокортикоидов (клубочковая зона коры надпочечников) и половых стероидов (сетчатая зона коры надпочечников). 
 
Избыточная продукция глюкокортикоидов по закону обратной связи должна оказывать тормозящее влияние на выработку гипофизом АКТГ и гипоталамусом КРГ. Но система «гипоталамус — гипофиз» становится нечувствительной к тормозящему влиянию глюкокортикоидов, что ведет к дальнейшей гиперпродукции глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых стероидов. Длительная стимуляция АКТГ связана с развитием АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза или диффузной гиперплазией кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Патологический процесс сопровождается гиперплазией (узелковой или диффузной) коры надпочечников с развитием клинической картины заболевания, обусловленной избытком глюкокортикоидов, минералокортикоидов, половых стероидов.
 
Значительно реже в детском возрасте ГК является следствием АКТГ-независимой автономной продукции стероидных гормонов корой надпочечников при развитии в ней первичного автономного образования (опухоли или макроузелковой гиперплазии). Повышенный уровень глюкокортикоидов вызывает торможение продукции КРГ гипоталамусом и АКТГ гипофизом. В результате блокады обратной связи надпочечники перестают получать адекватную центральную стимуляцию, неизмененный надпочечник снижает свою функцию и гипоплазируется. Сохраняется активность только автономно функционирующей ткани, что приводит к одностороннему увеличению надпочечника, сопровождающемуся его гиперфункцией и развитием клинической картины.
 
Клинические критерии диагноза 
 
Главными клиническими проявлениями БИК в детском возрасте являются задержка роста и прогрессирующий набор массы тела. Несмотря на то, что у большинства пациентов с ГК ожирение сопровождается характерными изменениями внешности, родители и педиатры часто не связывают наблюдаемые симптомы с заболеванием. От появления первых признаков болезни до постановки диагноза в среднем проходит 2,5 ±1,7 лет. 
 
Ожирение 
 
При синдроме Кушинга отмечается перераспределение жировой ткани по абдоминальному типу. Характерно ее отложение на животе и груди, в височных ямках и щеках (лунообразное лицо), формирование жировых подушек над ключицами и в области VII шейного позвонка. У детей ожирение на фоне БИК имеет более равномерный характер с увеличением массы висцерального и подкожного жира.

Скорость роста и костный возраст
 
Задержка роста — один из наиболее значимых и ранних признаков гиперпродукции кортизола в детском возрасте, может предшествовать появлению других симптомов заболевания. 
 
Для большинства пациентов с БИК наряду со снижением скорости роста характерна задержка костного созревания (костного возраста). Степень задержки костного возраста зависит от возраста пациентов и длительности заболевания.
 
Кожные проявления
 
Появление акне, гипертрихоза и гирсутизма при БИК связано с конверсией предшественников надпочечниковых андрогенов в периферических тканях в тестостерон и дигидротестостерон. Последние стимулируют рост остевых волос в гормонозависимых зонах и активируют сальные железы. 
 
Лицевая плетора (гиперемия щек в сочетании с одутловатостью) — один из симптомов гиперкортизолизма. Название термина происходит от греческого слова pletho — «наполняю». Предполагается, что покраснение щек связано с истончением кожи вследствие снижения синтеза коллагена и увеличением количества эритроцитов и гемоглобина в крови. Усиление эритропоэза происходит под действием надпочечниковых андрогенов за счет модуляции чувствительности клеток-предшественниц эритроцитов к ростовым факторам и увеличения продукции эритропоэтина. 
 
Мышцы
 
Большинство пациентов в БИК отмечают проксимальную мышечную слабость. Атрофия мышц развивается из-за катаболического эффекта глюкокортикоидов на белковый обмен, митохондриальной дисфункции и снижения уровня калия и фосфора в крови. В большей степени уменьшается количество «быстрых» (гликолитических) волокон 2b-типа.
 
Половое развитие
 
Для детей допубертатного возраста с синдромом Кушинга характерно изолированное преждевременное адренархе, связанное с действием надпочечниковых андрогенов. У пациентов подросткового возраста часто наблюдается задержка полового развития. Установлено, что нейроны гипоталамуса, вырабатывающие гонадотропин-рилизинг-гормон, имеют рецепторы к глюкокортикоидам. Повышенный уровень кортизола блокирует секрецию люлиберина гипоталамусом и гонадотропинов гипофизом. У подростков с БИК выявлены низкие концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ). Уменьшение уровня ГСПГ связано с глюкокортикоид-индуцированной инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, которая подавляет выработку этого белка в печени. ГСПГ обладает высоким сродством к тестостерону и практически не связывается с дегидроэпиандростероном (ДГЭА) и андростендионом, поэтому его недостаток приводит к росту уровня свободных андрогенов и усилению вирилизации.
 
Остеопения
 
У 23 % детей с БИК установлена остеопения поясничного отдела позвоночника, у 38 % — шейки бедра. Темпы прироста костной массы наиболее высоки в период начала пубертата, поэтому манифестация синдрома Кушинга в этом возрасте оказывает значительное влияние на конечную минеральную плотность костной ткани (МПК). 
 
Артериальная гипертензия
 
В основе ее развития лежит задержка натрия, увеличение выработки альдостерона в клубочковой зоне надпочечников и повышение его уровня в крови. Отмечается повышение преимущественно диастолического артериального давления.
 
У детей младшего возраста единственными клиническими проявлениями БИК могут быть снижение скорости роста и прогрессирующее ожирение. Это феномен «ножниц»: отклонение SDS роста ниже нуля на фоне увеличения ИМТ позволяет дифференцировать синдром Кушинга от экзогенно-конституционального ожирения, при котором большинство детей имеет высокое физическое развитие. Основные симптомы БИК и частота их встречаемости у детей представлены в таблице:                                    
 
15
План обследования пациента с гиперкортицизмом 
 
Диагностика БИК состоит из трех этапов.
 
I. Лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола:
 
1. Исследование суточной экскреции свободного кортизола с мочой. 
2. Определение концентрации свободного кортизола в образце слюны, собранной пациентом в 23:00. 
3. При невозможности выполнения этих проб исследуют уровень кортизола в крови в 8:00 и 23:00. В норме утренний показатель более чем на 50 % выше вечернего. Данный тест позволяет выявить нарушение циркадности продукции кортизола.
4. Малая проба с дексаметазоном: определение уровня кортизола в сыворотке крови в 8:00 после приема 1 мг препарата в 23:00. У детей младше 15 лет целесообразно проводить двухдневную малую пробу. В течение 48 часов каждые 6 часов пациент принимает 0,5 мг дексаметазона (для пациентов с массой тела менее 40 кг суточная доза препарата 30 мкг/кг). На третий день в 8:00 определяется концентрация кортизола в крови. Нормальный его уровень не превышает 50 нмоль/л. В норме в ответ на введение экзогенных глюкокортикоидов по принципу отрицательной обратной связи происходит подавление секреции АКТГ и кортизола. В связи с высокой вариабельностью физиологической секреции кортизола рекомендуется использовать как минимум два теста первой линии.
 
II. Дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ГК
 
Для уточнения причины синдрома Кушинга проводят определение концентраций кортизола и АКТГ в суточном ритме. При выявлении утреннего уровня АКТГ ниже 10 пг/мл (с большей точностью менее 5 пг/мл) на фоне высокого уровня кортизола диагностируют АКТГ-независимый синдром Кушинга. Отсутствие подавления выработки АКТГ по принципу отрицательной обратной связи (нормальные или повышенные показатели этого гормона) свидетельствует в пользу АКТГ-зависимого ГК. 
 
III.  Дифференциальная диагностика БИК и АКТГ-эктопированного синдрома
 
Для АКТГ-эктопированного синдрома характерны высокие уровни АКТГ в вечернее время.
 
Тесты для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма основаны на допущении, что аденома гипофиза продолжает хотя бы частично подчиняться регуляторным механизмам, свойственным здоровой ткани гипофиза. При кортикотропиноме с большей вероятностью произойдет подавление секреции АКТГ в ответ на высокие дозы глюкокортикоидов. Эктопическая опухоль, секретирующая АКТГ, не обладает такими свойствами. 
 
 
Большая проба с дексаметазоном проводится следующим образом: прием 8 мг дексаметазона в 23:00 и определение уровня кортизола в 8.00. У детей младше 15 лет целесообразно проводить двухдневный тест: прием 2 мг дексаметазона каждые 6 часов в течение 48 часов (пациентам с массой тела менее 40 кг — 120 мкг/кг/сут) с последующим определением концентрации кортизола в крови на третий день в 8.00. Проба считается положительной, если происходит снижение уровня кортизола более чем на 50 % от исходного. При БИК в большинстве случаев проба положительная. Но иногда секреция АКТГ аденомой гипофиза, в особенности макроаденомой, не подавляется большими дозами дексаметазона. Кроме того, продукция АКТГ некоторыми внегипофизарными образованиями снижается под действием глюкокортикоидов. 

В последние годы большая проба с дексаметазоном реже используется в клинической практике. Вместо нее в европейских руководствах по диагностике БИК рекомендован тест с кортикотропин-рилизинг-гормоном. Препарат КРГ вводится внутривенно в дозе 1 мкг/кг, но не более 200 мкг. На 15, 30, 60, 90, 120, 180 и 210-й минутах производят забор крови для определения уровня АКТГ и кортизола. Для БИК характерно повышение концентрации АКТГ относительно базальной более чем на 35 % и кортизола — более 20 %. Для детей с БИК характерен более высокий подъем уровня кортизола в ответ на стимуляцию КРГ по сравнению с взрослыми, что повышает чувствительность этого метода в педиатрической практике.

Всем пациентам с подозрением на АКТГ-зависимый синдром Кушинга показано проведение МРТ головного мозга с контрастированием. Оптимальная толщина среза составляет 2–3 мм. Т2-взвешенные изображения позволяют визуализировать кистозные компоненты после введения контраста. 
 
Большинство кортикотропином у детей — микроаденомы диаметром до 5 мм. АКТГ-секретирующие макроаденомы в детском возрасте встречаются реже, чем у взрослых (2 % и 15 % случаев соответственно). Аденомы обычно имеют гипоэхогенный сигнал на фоне интактной ткани гипофиза и плохо накапливают контраст. С другой стороны, выявление микроаденомы не всегда означает, что найдена причина заболевания, т. к. инциденталомы гипофиза выявляются у 10 % здоровых людей в популяции.

В случаях, когда результат МРТ головного мозга не позволяет верифицировать диагноз, рекомендовано проведение одномоментного двухстороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции аналогом кортиколиберина. Поскольку кровь от каждой половины гипофиза оттекает в нижний каменистый синус на той же стороне, с помощью катетеризации и взятия образца венозной крови одновременно из обоих синусов можно дифференцировать гипофизарную продукцию АКТГ от эктопической. Отношение концентрации АКТГ к крови из каменистого синуса к его уровню в периферической крови более 3,0 после введения КРГ (положительный градиент АКТГ) свидетельствует в пользу БИК. Так как вероятность АКТГ-эктопического синдрома у детей очень низкая, основной целью этого исследования в педиатрической практике является уточнение локализации аденомы путем выявления срединной или односторонней повышенной секреции АКТГ. 

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов — это высокоспециализированный метод обследования. Он должен выполняться специалистами с достаточным опытом проведения у взрослых пациентов. 
 
12
Алгоритм дифференциальной диагностики ГК представлен в  схеме:
 
Лечение 
 
До недавнего времени для удаления аденом гипофиза использовались два основных типа операций: микроскопические транссфеноидальные и транскраниальные вмешательства. Малые размеры аденом и самой железы, низкая пневматизация клиновидной пазухи у детей делают микроскопическую операцию технически сложной. В последние годы освоена и внедрена методика эндоскопического трансназального удаления аденом гипофиза. Применение эндоскопов с различными углами зрения позволяет обеспечить широкий обзор зоны вмешательства. Другие преимущества метода включают меньшую инвазивность, отсутствие риска повреждения зубных зачатков, снижение частоты развития недостаточности гормонов передней доли гипофиза и несахарного диабета. В настоящее время эндоскопическое трансназальное удаление микроаденом является методом выбора при лечении БИК у детей.
 
Радиотерапия (РТ) применяется в качестве метода лечения второй линии. Решение о необходимости лучевой терапии обычно принимают в течение 2–4 недель после операции, если не достигнута ремиссия заболевания. Согласно протоколам РТ, доза облучения составляет 45 Гр за 25 фракций на протяжении 35 дней. Установлено, что дети с БИК отвечают на РТ быстрее, чем взрослые пациенты. В результате лучевой терапии ремиссия БИК наступает у 92 % детей в среднем через 0,83 года (0,13–2,86) после облучения. В течение первого года у большинства пациентов развивается дефицит гормона роста, преимущественно транзиторного характера. Недостаточность гонадотропных гормонов и вторичный гипотиреоз после лучевой терапии встречаются редко.
 
Критерии ремиссии БИК
 
У пациентов с БИК высокие уровни кортизола по принципу отрицательной обратной связи ингибируют выработку КРГ гипоталамусом и АКТГ — нормальными кортикотрофами гипофиза. После удаления кортикотропиномы сохраняется подавление секреции АКТГ и развивается транзиторный гипокортицизм. Степень и длительность недостаточности надпочечников имеет важное значение как критерий ремиссии и прогностический фактор вероятности рецидива БИК.
Утренний уровень кортизола крови менее 50 нмоль/л в первую неделю после операции говорит о стойкой ремиссии и низком риске рецидива (не более 10 % за 10 лет). Концентрация кортизола от 50 до 138 нмоль/л также указывает на ремиссию заболевания. Пациенты с уровнем более 138 нмоль/л нуждаются в дообследовании и наблюдении. Даже при выходе на ремиссию они имеют более высокий риск рецидива БИК. 
 
В качестве дополнительного рекомендовано исследование суточной экскреции кортизола с мочой. Содержание гормона в моче менее 55 нмоль/сут свидетельствует о ремиссии; показатель в пределах нормы, но выше 55 нмоль/сут является сомнительным; уровень выше нормальных значений указывает на сохранение активности заболевания. 
 
Установлено высокое прогностическое значение исследования утренней концентрации кортизола в более поздние послеоперационные сроки. Выявление уровня кортизола менее 138 нмоль/л через 6–12 недель после оперативного вмешательства характерно для стойкой ремиссии с чувствительностью 94 % и специфичностью 79 %. Определение концентрации кортизола ниже 50 нмоль/л через 2 недели после операции свидетельствует в пользу ремиссии БИК с чувствительностью и специфичностью 67 % и 79 % соответственно.

Послеоперационное ведение пациентов
 
В послеоперационном периоде необходима заместительная терапия гидрокортизоном в физиологических дозах (8–12 мг/м2/сут в 2 приема). Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси может длиться несколько месяцев. Каждые 3–6 недель дозу гидрокортизона следует постепенно снижать под контролем артериального давления, гликемии, утреннего уровня кортизола крови. 
 
Через 3–6 месяцев после операции рекомендуется проведение стимуляционной пробы с аналогом АКТГ на фоне отмены гидрокортизона в течение 24 часов для оценки восстановления функции надпочечников. В случае повышения уровня кортизола после стимуляции более 500 нмоль/л заместительную терапию можно прекращать.
 
В послеоперационном периоде необходим мониторинг функции передней и задней долей гипофиза. Частота развития гипопитуитаризма варьирует в пределах 3,1–68,8 % и зависит от размера опухоли (микро- или макроаденома), оперативного доступа и методики, опыта хирурга. Преобладает недостаточность гормона роста и гонадотропных гормонов; центральный гипотиреоз и несахарный диабет встречаются реже. Дефицит гипофизарных гормонов чаще носит транзиторный характер. Так, несахарный диабет развивается у 4,6–15 % взрослых пациентов с БИК, оперированных эндоскопическим способом; в 0,4–2,3 % случаев недостаточность антидиуретического гормона сохраняется. В среднем после эндоскопических операций персистирующая недостаточность гипофизарных гормонов формируется у 10 % взрослых и 12 % детей с БИК. 
 
В послеоперационном периоде необходимо контролировать скорость роста, динамику костного возраста. Через 1–2 года рекомендуется проведение стимуляционных проб для исключения дефицита соматотропного гормона. При отсутствии ускорения роста эти пробы следует проводить через 3–6 месяцев. В случаях низкого ростового прогноза у подростков возможно сочетание лечения гормоном роста с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона.
При выявлении остеопении рекомендовано назначение соответствующего лечения и регулярный контроль минеральной плотности костной ткани.
 
Заключение

Совершенствование методов диагностики и хирургического лечения, регулярный клинический и гормональный мониторинг в послеоперационном периоде, своевременное назначение заместительной терапии при развитии гипопитуитаризма у детей с БИК способствуют достижению стойкой ремиссии заболевания, улучшают ростовой прогноз, обеспечивают нормальное половое созревание и фертильность, помогают достижению высокого качества жизни.

 
Клинический случай длительного течения болезни Иценко — Кушинга у ребенка
 
Десятилетний М., обращение к эндокринологу по месту жительства с жалобами на выраженную прибавку массы тела с 8 лет, низкую скорость роста, боли в стопах, изменение внешности, яркий румянец на щеках. Ребенок занимался футболом, но последние 2 года оставил занятия из-за боли в ногах и плохой переносимости физических нагрузок. Семейный анамнез по эндокринной патологии не отягощен. При первичном осмотре эндокринологом был выставлен диагноз «алиментарное ожирение».
 
По настоянию родителей мальчик госпитализирован для дообследования. При поступлении рост 132 см (–1,52 стандартных отклонения SDS), масса тела 50 кг, ИМТ 28,7 кг/м2 (+3,79 SDS). Физическое развитие очень низкое, резко дисгармоничное по весу. У ребенка отмечено появление лобкового оволосения на фоне допубертатного размера гонад. 
 
Диагностический поиск
 
В результате уточнения анамнеза и анализа ростовой кривой выявлено постепенное замедление роста с 6 лет и полная его остановка последние 2 года. Отмечено прогрессирующее возрастание ИМТ после 6 лет. Костный возраст отставал от паспортного на 9 месяцев. Прогнозируемый рост на момент обследования (167 см) был значительно ниже генетического (186 см).
 
В суточном профиле артериального давления показатели систолического и диастолического давления были в пределах возрастной нормы. По результатам общего анализа крови выявлен умеренный эритроцитоз и повышение уровня гемоглобина. Биохимический анализ крови (натрий, калий, аспартатаминотрансфераза, ананинаминотрансфераза, глюкоза, триглицериды, холестерин) — без патологии.
 
Гормональное обследование
 
1. Повышение экскреции кортизола в суточной моче.
 
2. При проведении малой пробы с 1 мг дексаметазона в 08:00 установлена концентрация кортизола в крови 491,0 нмоль/л. 
 
Отсутствие подавления уровня кортизола подтверждало гиперпродукцию гормона корой надпочечников.
 
3. При исследовании суточного профиля уровней кортизола и АКТГ отмечено отсутствие снижения концентраций гормонов в вечерние часы и нарушение циркадного ритма:
  • кортизол крови в 08:00 — 690,5 нмоль/л (норма 101–535,7 нмоль/л); кортизол крови в 23:00 — 672,1 нмоль/л;  
  • АКТГ в 08:00 — 26,2 пг/мл (норма 7,2–63,3 пг/мл);  АКТГ в 23:00 — 27,2 пг/мл.
Определение концентраций кортизола и АКТГ в суточном ритме позволяет провести дифференциальную диагностику АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортизолизма. При выявлении утреннего уровня кортикотропина ниже 5–10 пг/мл на фоне высокого уровня кортизола диагностируют АКТГ-независимый синдром Кушинга. Отсутствие подавления выработки АКТГ у пациента свидетельствует в пользу АКТГ-зависимого гиперкортизолизма.
 
4. На фоне большой пробы с 8 мг дексаметазона выявлено снижение уровня кортизола в 08:00 утра до 395,8 нмоль/л. 
 
Подавление концентрации кортизола у нашего пациента (на 43 % относительно исходного) позволило предположить, что отрицательная обратная связь в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси частично сохранена и источником повышенной секреции АКТГ являлась опухоль гипофиза. 
 
5. Выявлена повышенная для стадии полового развития концентрация дегидроэпиандростерона — андрогена надпочечникового происхождения.
 
6. Установлены нормальные показатели тиреоидного статуса, уровень половых гормонов соответствовал допубертатным значениям. 
 
Инструментальное обследование
 
1. В связи с отсутствием на момент обследования контраста было проведено МРТ гипофиза без контрастирования. Патологических изменений не выявлено.
 
2. Компьютерная томография надпочечников: оба надпочечника не изменены.
 
3. По результатам остеоденситометрии поясничного отдела позвоночника и шеек бедренных костей отмечены нормальные показатели минеральной плотности костей. Несмотря на длительное (не менее 4 лет) течение гиперкортицизма у мальчика не выявлено признаков остеопении.
 
Ребенку был выставлен предварительный диагноз: гиперкортицизм неуточненный. Для проведения топической диагностики источника гиперпродукции АКТГ мальчик госпитализирован в РНПЦ неврологии и нейрохирургии. При проведении МРТ головного мозга с контрастированием выявлена микроаденома гипофиза размерами 8×8 мм.
 
Пациенту был выставлен клинический диагноз: АКТГ-секретирующая микроаденома гипофиза. Болезнь Иценко — Кушинга.
Большинство кортикотропином у детей — микроаденомы диаметром до 5 мм. АКТГ-секретирующие макроаденомы в детском возрасте встречаются реже, чем у взрослых (2 % и 15 % случаев соответственно). Аденомы обычно имеют гипоэхогенный сигнал на фоне интактной ткани гипофиза и плохо накапливают контраст. С другой стороны, выявление микроаденомы не всегда означает, что найдена причина заболевания, т. к. инциденталомы гипофиза выявляются у 10 % здоровых людей в популяции.
В случаях, когда результат МРТ головного мозга не позволяет верифицировать диагноз, рекомендовано проведение одномоментного двухстороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции аналогом кортиколиберина. Поскольку кровь от каждой половины гипофиза оттекает в нижний каменистый синус на той же стороне, с помощью катетеризации и взятия образца венозной крови одновременно из обоих синусов можно дифференцировать гипофизарную продукцию АКТГ от эктопической. Отношение концентрации АКТГ к крови из каменистого синуса к его уровню в периферической крови более 3,0 после введения КРГ (положительный градиент АКТГ) свидетельствует в пользу БИК. Так как вероятность АКТГ-эктопического синдрома у детей очень низкая, основной целью этого исследования в педиатрической практике является уточнение локализации аденомы путем выявления срединной или односторонней повышенной секреции АКТГ.
 
Селективный забор крови из нижних каменистых синусов — это высокоспециализированный метод обследования. Он должен выполняться специалистами с достаточным опытом проведения у взрослых пациентов.
                                     
Лечение
  • Проведено хирургическое лечение: эндоскопическое трансназальное удаление микроаденомы с нейронавигацией. В настоящее время эта операция является методом выбора при лечении БИК у детей.
  • Заключение патолого-гистологического исследования (микроскопическое описание): аденома гипофиза.
  • МРТ головного мозга после оперативного вмешательства: в аденогипофизе определяется постоперационный дефект размерами 6×7×7 мм. При контрастировании зоны патологического накопления контрастного вещества не выявляются.
Послеоперационное наблюдение
 
На 9-й день после операции для дальнейшего лечения мальчик был переведен в Республиканский детский эндокринологический центр на базе 2-й ГДКБ Минска. При поступлении состояние средней тяжести. Жалобы на умеренное затруднение носового дыхания. На задней поверхности шеи и верхней части спины у ребенка отмечен интенсивный рост волос; на коже носа, лба, подбородка — угревая сыпь. Щеки незначительно гиперемированы. Единичные бордовые стрии в подколенных ямках. Артериальное давление 115/75 мм рт. ст. Масса тела 50,5 кг, рост 132 см (–1,61 SDS), ИМТ 29 кг/м2 (+3,83 SDS). Отмечено выраженное перераспределение жировой ткани по абдоминальному типу: отложение на животе, груди, щеках, в меньшей степени на конечностях. У ребенка наблюдались умеренные признаки вирилизации: акне, появление лобкового оволосения на фоне допубертатного объема гонад. 
 
В биохимическом анализе крови (натрий, калий, глюкоза) патологии не выявлено. Гликемический профиль (суточный) — эугликемия.
 
Осмотрен офтальмологом: глазное дно в норме. Осмотр оториноларинголога: отек носовых раковин, отделяемого из носа нет.

Скрининг на недостаточность гипофизарных гормонов
 
Для исключения несахарного диабета был проведен анализ мочи по Зимницкому. Отмечена тенденция к никтурии (соотношение дневного и ночного диуреза 1,16:1) и гипостенурии (относительная плотность мочи варьировала в пределах 1 004–1 014) на фоне нормального суточного диуреза 1 470 мл.
 
При гормональном обследовании отмечены нормальные показатели инсулиноподобного фактора роста-1 и тиреоидного статуса.
 
Оценка ремиссии БИК
 
Зарегистрированный у мальчика на 10-й день после операции утренний уровень кортизола 54,8 нмоль/л указывал на развитие надпочечниковой недостаточности и соответствовал целевым показателям (менее 138 нмоль/л). Суточная экскреция кортизола с мочой составила 7,24 нмоль/сут, что подтверждало достижение ремиссии заболевания.
 
Ребенку назначена заместительная терапия гидрокортизоном 5 мг 2 раза в день (суточная доза 7,4 мг/м2).
 
Пациент был выписан на амбулаторный этап с рекомендациями продолжить прием гидрокортизона в суточной дозе 7,4 мг/м2 с последующим постепенным снижением дозы и отменой препарата под контролем артериального давления и гликемии. Рекомендован контроль выпитой и выделенной жидкости, анализ мочи по Зимницкому для исключения несахарного диабета, контроль динамики роста и веса.
 
За 2 месяца послеоперационного амбулаторного наблюдения у ребенка отмечено ускорение роста и снижение массы тела: рост 134 см (–1,32 SDS), масса тела 48,6 кг, ИМТ 27,1 кг/м2 (+3,51 SDS).
 

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».