Еще каких-то 10 лет назад первичные иммунодефициты (ПИД) у детей считались достаточно редкой патологией. Их распространенность оценивалась в один случай на 10 тысяч детского населения. Сегодня речь уже идет об одном случае на 1–5 тысяч детей, и частота выявляемости продолжает расти. В рамках научно-практической конференции заведующая кафедрой детских инфекционных болезней БГМУ, главный внештатный специалист Минздрава по детским инфекциям, доктор мед. наук, профессор Оксана Романова рассказала о связи ПИД с инфекционным агентом, обозначила маркеры, которые помогут врачам первичного звена педиатрического профиля, прежде всего педиатрам, детским инфекционистам и оториноларингологам, выделить из общей когорты пациентов ребенка с подозрением на ПИД или врожденную дисрегуляцию иммунного ответа.
Что такое ПИД
Под первичными иммунодефицитами принято понимать врожденные нарушения иммунитета, которые проявляются повышенной восприимчивостью детей к инфекционным агентам, аутоиммунным и аутовоспалительным заболеваниям, аллергии и/или злокачественным новообразованиям. Дети с дисрегуляцией иммунного ответа подвержены частым инфекциям, в т. ч. редким, оппортунистическим, и тяжелому их течению.
По данным ВОЗ, в случае прионных заболеваний летальность у детей крайне высока. Например, при заражении бешенством она достигает 100 %, геморрагической лихорадкой Эбола — 80–90 %, геморрагической лихорадкой Марбурга — около 90 %. Но даже такие патогены, как грипп, вирус Коксаки, человеческий метапневмовирус, именно у детей с дисрегуляцией иммунного ответа могут привести к летальному исходу.
По словам Оксаны Романовой, в настоящее время в центре внимания генетическая теория инфекционных заболеваний, т. е. опасное для жизни первичное инфекционное заболевание у ребенка рассматривается как результат одного из дефектов гена. Если ребенок восприимчив к нескольким инфекциям, это также указывает на врожденную дисрегуляцию, в основе которой лежит поломка гена.
Согласно последней классификации первичных иммунодефицитов, известно по меньшей мере 430 генетических локусов, ответственных за нарушение иммунного ответа. Все виды иммунодефицитов условно объединены в 10 групп:
- иммунодефициты с дефектами клеточного и гуморального звена иммунитета (комбинированные иммунодефициты);
- преимущественно дефекты антителообразования;
- комбинированные иммунодефициты с синдромальными признаками;
- врожденные дефекты количества или функции фагоцитов;
- аутовоспалительные заболевания;
- дефицит системы комплемента;
- дефекты врожденного иммунитета;
- недостаточность костного мозга;
- заболевания иммунной дисрегуляции;
- фенокопии врожденных дефектов иммунной системы.
Признаки возможной дисрегуляции иммунного ответа
Существует ряд признаков, которые могут указывать на дисрегуляцию иммунного ответа. Если у пациента отмечаются хотя бы некоторые из описанных ниже признаков, следует рассмотреть необходимость дополнительных обследований и консультации иммунолога, в последующем и генетика, для исключения первичного иммунодефицита:
- 8 и более новых отитов в год;
- 2 и более синуситов в год;
- 2 и более курсов антибиотиков с незначительным эффектом;
- 2 и более пневмоний в год;
- отставание в весе и росте;
- рецидивирующие глубокие абсцессы кожи и органов;
- рецидивирующая молочница во рту или на коже;
- необходимость проведения внутривенной антибактериальной терапии;
- 2 и более эпизодов тяжелых инфекций за последние 12 месяцев;
- случаи ПИД в семье и ранние летальные исходы.
Для понимания алгоритма и объема дополнительных диагностических поисков необходимо учитывать:
- возраст начала инфекции;
- продолжительность заболевания;
- частоту повторения инфекций;
- локализацию инфекции;
- микроорганизмы — возбудители инфекции;
- проводимое лечение;
- ответ на терапию.
Возраст начала инфекции
Если инфекция манифестирует в возрасте от 0 до 6 месяцев, то чаще всего это может указывать на комбинированную врожденную нейтропению, дефект прилипания лейкоцитов, дефекты трансдукции толл-подобных рецепторов 3; ТКИН (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность), полный синдром Ди Джорджи.
Если возраст начала инфекции приходится на период от 7 месяцев до 2 лет, вероятнее всего, дисрегуляция иммунного ответа связана с дефектом антителообразования. Согласно европейскому реестру, частота нарушений антителообразования составляет 55 %, более высокий показатель по реестру США — 78 %. Среди детей средняя распространенность гуморальных иммунодефицитов наиболее высока в возрасте от 1 до 5 лет (29–67 случаев на 100 тысяч детского населения). Чаще всего эти дети подвержены заражению инкапсулированными бактериями (пневмококками, гемофильной палочкой) и имеют в анамнезе хронические или рецидивирующие легочные инфекции на фоне отставания в физическом развитии, хроническую или рецидивирующую диарею. Также у них семейный анамнез отягощен рецидивирующими и тяжелыми инфекциями, или случаями смерти в раннем детстве, или гранулематозным либо аутоиммунным заболеванием.
Если возраст начала инфекции от 2 до 6 лет, то, как правило, следует рассматривать вероятность дефицита иммуноглобулинов А и Е, селективного дефицита антител, комбинированных иммунодефицитов.
Начало инфекции в возрасте от 6 до 18 лет может указывать на дефект комплемента или другой врожденный иммунный дефект, особенно если в этом возрасте ребенок уже имеет 2 и более эпизодов бактериального менингита или сепсиса. Также в этом возрасте прежде всего надо исключить вторичный иммунодефицитный синдром, который связан с ВИЧ.
Клинические признаки первичных иммунодефицитных состояний
В-клеточное звено. Для детей с иммунодефицитами, обусловленными дефектами в B-клеточном звене, характерны рецидивирующие бактериальные синопульмональные инфекции или сепсис, обусловленный полисахаридными инкапсулированными бактериями (чаще всего пневмококками и гемофильной палочкой). Это необъяснимые бронхоэктазы, а также хронический и рецидивирующий гастроэнтерит, в основе которого лежит длительный, не поддающийся лечению лямблиоз или энтеровирусная инфекция. Высока вероятность хронического энтеровирусного менингоэнцефалита и артритов на фоне задержки физического развития (в частности, плохой прибавки в весе).
Т-клеточное звено. Дисрегуляция иммунного ответа характеризуется тяжелыми, рецидивирующими вирусными инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, зостер или цитомегаловирусом, при этом имеющим атипичное течение. Среди клинических признаков — задержка физического развития (маловесность); хронический кандидоз, хроническая диарея; тяжелая/неонатальная экзема или себорейная сыпь; реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), сопровождающаяся сыпью, нарушением функции печени, хронической диареей. Следует обратить внимание на абсолютную лимфопению, которая сохраняется у таких детей в течение всего неонатального периода и грудного возраста, а также наличие пневмоцистной пневмонии.
Фагоцитарное звено. Отмечается плохое заживление ран, в т. ч. задержка отделения пуповины, лимфадениты или абсцессы мягких тканей. Характерными признаками являются гепатоспленомегалия (хронический гингивит или периодонтит, язвы слизистой полости рта; заражение инфекциями с каталаза-положительными бактериями и грибами) и рецидивирующие обструкции гастроинтестинального или урогенитального тракта.
Система комплемента. Дети из этой категории подвержены ангионевротическому отеку рук, лица, шеи, ЖКТ, аутоиммунным заболеваниям: системной красной волчанке, а также пиогенным бактериальным инфекциям с тяжелым течением, например, менингококковой инфекции.
Менингоэнцефалит у младенца, обусловленный вирусом простого герпеса, папилломавирусная инфекция кожи, включая обширные бородавки, эктодермальная дисплазия и пиогенные инфекции (сепсис, менингиты с тяжелым течением и незначительным эффектом от проводимого лечения) должны служить основанием для обследования пациента на предмет других типов иммунной дисрегуляции.
Любой ребенок, который не имеет основного заболевания, но поступает в отделение реанимации по поводу тяжелой инфекции, должен быть обследован на ПИД и/или ВИЧ.
Очень раннее проявление — первые недели-месяцы жизни — характерно для тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН). К клиническим проявлениям ТКИН относятся тяжелые инфекции с осложненным течением, которые поражают преимущественно дыхательный тракт, ЖКТ, кожу на фоне отставания в росте, весе (при этом ребенок может родиться с нормальными росто-весовыми показателями), частые диареи, абсолютная лимфоцитопения.
Наиболее часто у пациентов с ТКИН встречаются инфекции, которые характеризуются серьезным поражением внутренних органов с развитием выраженной легочной, печеночной недостаточности, тяжелым поражением ЦНС.
Дефицит массы тела — ведущий симптом поражения ЖКТ у пациентов с ТКИН. На фоне дефицита веса нередки хронический гастроэнтерит, персистирующая инфекция, что обусловлено энтеровирусной, ротавирусной, аденовирусной инфекциями.
Свои иммунологические особенности и генетические мутации имеет агаммаглобулинемия. В частности, ее можно заподозрить по снижению уровня иммуноглобулинов (все изотипы Ig сильно снижены), отсутствию В-лимфоцитов (<2 %), отсутствию специфического ответа антител.
Агаммаглобулинемия часто сопровождается рецидивирующими, тяжелыми бактериальными инфекциями, хронической диареей, хронической энтеровирусной инфекцией.
Почти половину случаев (46 %) в структуре ПИД занимает общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Ее отличает низкий уровень IgG; нормальный или низкий уровень IgA, IgM; нормальное или низкое количество В-лимфоцитов. Для ОВИН характерны частые тяжелые инфекции дыхательных путей, повышенная частота тяжелого течения гепатита, обусловленного вирусом гепатита С, цитомегаловирусная инфекция, ветряная оспа, корь.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Почти 85 % детей с Х-сцепленной агаммаглобулинемией к 5-летнему возрасту имеют случаи инвазивных бактериальных инфекций (септицемия, менингит, остеартикулярные инфекции), инкапсулированные бактерии (например, гемофильная палочка типа b, стрептококк пневмонийный, золотистый стафилококк). У более половины детей инфекции проявляются к возрасту одного года. У 50 % детей наблюдаются хроническая диарея, хроническая ротавирусная инфекция, стеаторея или синдром мальабсорбции, инфекции, обусловленные лямблиозом, инфекции верхних дыхательных путей. Отличительной чертой являются тяжелые и хронические энтеровирусные инфекции с более острым началом с высокой лихорадкой. В начале заболевания развивается атаксия с потерей когнитивных навыков.
Крайне полезную роль для повышения настороженности в отношении иммунодефицита играет физический осмотр. Например, отсутствие или уменьшение миндалин и лимфоузлов может быть признаком Х-сцепленной и аутосомной рецессивной агаммаглобулинемии и Х-сцепленного гипер-IgМ-синдрома. А при ОВИН, как правило, подсказкой врачу-педиатру служит наличие лимфаденопатии, спленомегалии, рубцовой ткани на барабанных перепонках, хрипов в легких.
Характеристика детей с врожденным ПИД
Для детей с врожденными формами ПИД характерны:
- оппортунистические инфекции (риносинцитиальный вирус, BCG);
- упорный кандидоз кожи и слизистых;
- упорная диарея, синдром мальабсорбции;
- повторные бактериальные инфекции кожи, подкожной жировой клетчатки, лимфоузлов, внутренних органов (такие как деструктивная пневмония, абсцессы печени);
- наличие 4 и более новых отитов в течение одного года;
- 2 и более серьезных инфекций синусов или пневмоний в течение одного года;
- отставание в развитии у младенцев на фоне необычных инфекций и диареи;
- лимфаденопатия в сочетании с гепатоспленомегалией (при исключении злокачественных новообразований и специфических инфекций);
- артриты, дерматомиозиты, склеродермия;
- гипоплазия лимфоидной ткани (в частности, гипотрофия тимуса — маленький тимус или его отсутствие);
- осложнения после введения живой вакцины;
- стойкая абсолютная лимфопения (<1 500/мкл у пациентов старше 5 лет и <2 500/мкл у пациентов до 5 лет);
- семейный анамнез иммунодефицита и/или случаи необъяснимой смерти в возрасте до 30 лет.
Пристального вни-мания и настороженности в отношении возможной дисрегуляции иммунного ответа требуют пациенты с симптомами инфекции в первые дни или недели жизни, а также пациенты, у которых наблюдается медленный ответ на антибактериальную терапию, несмотря на идентификацию патогена и назначение адекватной этиотропной терапии, или он вовсе отсутствует.
Дополнительные обследования по поводу иммунодефицита рациональны, если адекватная этиотропная терапия ведет не к искоренению инфекции, а всего лишь к ее подавлению. Также существует вероятность ПИД, если условно-патогенные микроорганизмы вызывают тяжелое или рецидивирующее течение инфекций. Либо возбудителями инфекций являются необычные или «непатогенные» микроорганизмы.
К характерным особенностям детей с ПИД нужно также отнести наблюдение одновременно нескольких инфекционных заболеваний у одного пациента; рецидивирующие, плохо поддающиеся традиционной терапии инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта.
Что понимать под тяжелыми/серьезными инфекциями?
- Персистирующую лихорадку в течение недели или дольше.
- Отсутствие реакции на антибиотики и/или необходимость их внутривенного введения.
- Инфекции с необычным возбудителем.
- Необычные осложнения (например, мастоидит, плеврит, абсцессы).
- Постоянные отклонения лабораторных показателей (лейкоцитоз, ускоренная СОЭ, увеличенный СРБ).
- Частые госпитализации.
Задача врачей первичного звена педиатрического профиля: из всей когорты наблюдаемых детей выделить ребенка с возможной дисрегуляцией иммунного ответа и направить на консультацию к иммунологу.
Основной скрининг ПИД
При вирусной, кандидозной, пневмоцистной инфекциях, при рецидивирующих пиогенных инфекциях с подозрением на дисрегуляцию иммунного ответа прежде всего необходимы:
- общий анализ крови с абсолютным количеством лимфоцитов;
- обычная иммунограмма: акцент на показатели Т-, В-, NK-клетки, наивные
- Т-клетки, анализ пролиферации (М/А) HLA-DR (CD40L/CD40…), IgA, IgG, IgM — специфические антитела;
- направление к иммунологу для проведения генетических исследований.
Консультация клинического иммунолога показана детям с тяжелым течением инфекционных заболеваний, с плохим ответом на антибактериальную терапию. Пациентов с длительной диареей и синдромом мальабсорбции следует также исследовать на врожденные ошибки иммунитета.
Необходимо генетическое подтверждение поломки гена — без него невозможно определиться с разновидностью иммунодефицита. От этого в свою очередь зависит тактика дальнейшего лечения пациента:
- ранние показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
- раннее заселение кишечника нормальной микрофлорой;
- заместительная терапия иммуноглобулином;
- профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковой терапии.