Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Еще каких-то 10 лет назад первичные иммунодефициты (ПИД) у детей считались достаточно редкой патологией. Их распространенность оценивалась в один случай на 10 тысяч детского населения. Сегодня речь уже идет об одном случае на 1–5 тысяч детей, и частота выявляемости продолжает расти. В рамках научно-практической конференции заведующая кафедрой детских инфекционных болезней БГМУ, главный внештатный специалист Минздрава по детским инфекциям, доктор мед. наук, профессор Оксана Романова рассказала о связи ПИД с инфекционным агентом, обозначила маркеры, которые помогут врачам первичного звена педиатрического профиля, прежде всего педиатрам, детским инфекционистам и оториноларингологам, выделить из общей когорты пациентов ребенка с подозрением на ПИД или врожденную дисрегуляцию иммунного ответа.

 

Что такое ПИД

 

Romanova OksОксана Романова, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней БГМУ, доктор мед. наук, профессорПод первичными иммунодефицитами принято понимать врожденные нарушения иммунитета, которые проявляются повышенной восприимчивостью детей к инфекционным агентам, аутоиммунным и аутовоспалительным заболеваниям, аллергии и/или злокачественным новообразованиям. Дети с дисрегуляцией иммунного ответа подвержены частым инфекциям, в т. ч. редким, оппортунистическим, и тяжелому их течению.

 

По данным ВОЗ, в случае прионных заболеваний летальность у детей крайне высока. Например, при заражении бешенством она достигает 100 %, геморрагической лихорадкой Эбола — 80–90 %, геморрагической лихорадкой Марбурга — около 90 %. Но даже такие патогены, как грипп, вирус Коксаки, человеческий метапневмовирус, именно у детей с дисрегуляцией иммунного ответа могут привести к летальному исходу.

 

По словам Оксаны Романовой, в настоящее время в центре внимания генетическая теория инфекционных заболеваний, т. е. опасное для жизни первичное инфекционное заболевание у ребенка рассматривается как результат одного из дефектов гена. Если ребенок восприимчив к нескольким инфекциям, это также указывает на врожденную дисрегуляцию, в основе которой лежит поломка гена.

 

Согласно последней классификации первичных иммунодефицитов, известно по меньшей мере 430 генетических локусов, ответственных за нарушение иммунного ответа. Все виды иммунодефицитов условно объединены в 10 групп:

 

  • иммунодефициты с дефектами клеточного и гуморального звена иммунитета (комбинированные иммунодефициты);
  • преимущественно дефекты антителообразования;
  • комбинированные иммунодефициты с синдромальными признаками;
  • врожденные дефекты количества или функции фагоцитов;
  • аутовоспалительные заболевания;
  • дефицит системы комплемента;
  • дефекты врожденного иммунитета;
  • недостаточность костного мозга;
  • заболевания иммунной дисрегуляции;
  • фенокопии врожденных дефектов иммунной системы.

 

Признаки возможной дисрегуляции иммунного ответа

 

Существует ряд признаков, которые могут указывать на дисрегуляцию иммунного ответа. Если у пациента отмечаются хотя бы некоторые из описанных ниже признаков, следует рассмотреть необходимость дополнительных обследований и консультации иммунолога, в последующем и генетика, для исключения первичного иммунодефицита:

 

  • 8 и более новых отитов в год;
  • 2 и более синуситов в год;
  • 2 и более курсов антибиотиков с незначительным эффектом;
  • 2 и более пневмоний в год;
  • отставание в весе и росте;
  • рецидивирующие глубокие абсцессы кожи и органов;
  • рецидивирующая молочница во рту или на коже;
  • необходимость проведения внутривенной антибактериальной терапии;
  • 2 и более эпизодов тяжелых инфекций за последние 12 месяцев;
  • случаи ПИД в семье и ранние летальные исходы.

 

Для понимания алгоритма и объема дополнительных диагностических поисков необходимо учитывать:

 

  • возраст начала инфекции;
  • продолжительность заболевания;
  • частоту повторения инфекций;
  • локализацию инфекции;
  • микроорганизмы — возбудители инфекции;
  • проводимое лечение;
  • ответ на терапию.

 

Возраст начала инфекции

 

Если инфекция манифестирует в возрасте от 0 до 6 месяцев, то чаще всего это может указывать на комбинированную врожденную нейтропению, дефект прилипания лейкоцитов, дефекты трансдукции толл-подобных рецепторов 3; ТКИН (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность), полный синдром Ди Джорджи.

 

Если возраст начала инфекции приходится на период от 7 месяцев до 2 лет, вероятнее всего, дисрегуляция иммунного ответа связана с дефектом антителообразования. Согласно европейскому реестру, частота нарушений антителообразования составляет 55 %, более высокий показатель по реестру США — 78 %. Среди детей средняя распространенность гуморальных иммунодефицитов наиболее высока в возрасте от 1 до 5 лет (29–67 случаев на 100 тысяч детского населения). Чаще всего эти дети подвержены заражению инкапсулированными бактериями (пневмококками, гемофильной палочкой) и имеют в анамнезе хронические или рецидивирующие легочные инфекции на фоне отставания в физическом развитии, хроническую или рецидивирующую диарею. Также у них семейный анамнез отягощен рецидивирующими и тяжелыми инфекциями, или случаями смерти в раннем детстве, или гранулематозным либо аутоиммунным заболеванием.

 

Если возраст начала инфекции от 2 до 6 лет, то, как правило, следует рассматривать вероятность дефицита иммуноглобулинов А и Е, селективного дефицита антител, комбинированных иммунодефицитов.

 

Начало инфекции в возрасте от 6 до 18 лет может указывать на дефект комплемента или другой врожденный иммунный дефект, особенно если в этом возрасте ребенок уже имеет 2 и более эпизодов бактериального менингита или сепсиса. Также в этом возрасте прежде всего надо исключить вторичный иммунодефицитный синдром, который связан с ВИЧ.

 

Клинические признаки первичных иммунодефицитных состояний

 

В-клеточное звено. Для детей с иммунодефицитами, обусловленными дефектами в B-клеточном звене, характерны рецидивирующие бактериальные синопульмональные инфекции или сепсис, обусловленный полисахаридными инкапсулированными бактериями (чаще всего пневмококками и гемофильной палочкой). Это необъяснимые бронхоэктазы, а также хронический и рецидивирующий гастроэнтерит, в основе которого лежит длительный, не поддающийся лечению лямблиоз или энтеровирусная инфекция. Высока вероятность хронического энтеровирусного менингоэнцефалита и артритов на фоне задержки физического развития (в частности, плохой прибавки в весе).

 

Т-клеточное звено. Дисрегуляция иммунного ответа характеризуется тяжелыми, рецидивирующими вирусными инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, зостер или цитомегаловирусом, при этом имеющим атипичное течение. Среди клинических признаков — задержка физического развития (маловесность); хронический кандидоз, хроническая диарея; тяжелая/неонатальная экзема или себорейная сыпь; реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), сопровождающаяся сыпью, нарушением функции печени, хронической диареей. Следует обратить внимание на абсолютную лимфопению, которая сохраняется у таких детей в течение всего неонатального периода и грудного возраста, а также наличие пневмоцистной пневмонии.

 

Фагоцитарное звено. Отмечается плохое заживление ран, в т. ч. задержка отделения пуповины, лимфадениты или абсцессы мягких тканей. Характерными признаками являются гепатоспленомегалия (хронический гингивит или периодонтит, язвы слизистой полости рта; заражение инфекциями с каталаза-положительными бактериями и грибами) и рецидивирующие обструкции гастроинтестинального или урогенитального тракта.

 

Система комплемента. Дети из этой категории подвержены ангионевротическому отеку рук, лица, шеи, ЖКТ, аутоиммунным заболеваниям: системной красной волчанке, а также пиогенным бактериальным инфекциям с тяжелым течением, например, менингококковой инфекции.

 

Менингоэнцефалит у младенца, обусловленный вирусом простого герпеса, папилломавирусная инфекция кожи, включая обширные бородавки, эктодермальная дисплазия и пиогенные инфекции (сепсис, менингиты с тяжелым течением и незначительным эффектом от проводимого лечения) должны служить основанием для обследования пациента на предмет других типов иммунной дисрегуляции.

 

Любой ребенок, который не имеет основного заболевания, но поступает в отделение реанимации по поводу тяжелой инфекции, должен быть обследован на ПИД и/или ВИЧ.

 

Очень раннее проявление — первые недели-месяцы жизни — характерно для тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН). К клиническим проявлениям ТКИН относятся тяжелые инфекции с осложненным течением, которые поражают преимущественно дыхательный тракт, ЖКТ, кожу на фоне отставания в росте, весе (при этом ребенок может родиться с нормальными росто-весовыми показателями), частые диареи, абсолютная лимфоцитопения.

 

Наиболее часто у пациентов с ТКИН встречаются инфекции, которые характеризуются серьезным поражением внутренних органов с развитием выраженной легочной, печеночной недостаточности, тяжелым поражением ЦНС.

 

Дефицит массы тела — ведущий симптом поражения ЖКТ у пациентов с ТКИН. На фоне дефицита веса нередки хронический гастроэнтерит, персистирующая инфекция, что обусловлено энтеровирусной, ротавирусной, аденовирусной инфекциями.

 

Свои иммунологические особенности и генетические мутации имеет агаммаглобулинемия. В частности, ее можно заподозрить по снижению уровня иммуноглобулинов (все изотипы Ig сильно снижены), отсутствию В-лимфоцитов (<2 %), отсутствию специфического ответа антител.

 

Агаммаглобулинемия часто сопровождается рецидивирующими, тяжелыми бактериальными инфекциями, хронической диареей, хронической энтеровирусной инфекцией.

 

Почти половину случаев (46 %) в структуре ПИД занимает общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Ее отличает низкий уровень IgG; нормальный или низкий уровень IgA, IgM; нормальное или низкое количество В-лимфоцитов. Для ОВИН характерны частые тяжелые инфекции дыхательных путей, повышенная частота тяжелого течения гепатита, обусловленного вирусом гепатита С, цитомегаловирусная инфекция, ветряная оспа, корь.

 

Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Почти 85 % детей с Х-сцепленной агаммаглобулинемией к 5-летнему возрасту имеют случаи инвазивных бактериальных инфекций (септицемия, менингит, остеартикулярные инфекции), инкапсулированные бактерии (например, гемофильная палочка типа b, стрептококк пневмонийный, золотистый стафилококк). У более половины детей инфекции проявляются к возрасту одного года. У 50 % детей наблюдаются хроническая диарея, хроническая ротавирусная инфекция, стеаторея или синдром мальабсорбции, инфекции, обусловленные лямблиозом, инфекции верхних дыхательных путей. Отличительной чертой являются тяжелые и хронические энтеровирусные инфекции с более острым началом с высокой лихорадкой. В начале заболевания развивается атаксия с потерей когнитивных навыков.

 

Крайне полезную роль для повышения настороженности в отношении иммунодефицита играет физический осмотр. Например, отсутствие или уменьшение миндалин и лимфоузлов может быть признаком Х-сцепленной и аутосомной рецессивной агаммаглобулинемии и Х-сцепленного гипер-IgМ-синдрома. А при ОВИН, как правило, подсказкой врачу-педиатру служит наличие лимфаденопатии, спленомегалии, рубцовой ткани на барабанных перепонках, хрипов в легких.

 

Характеристика детей с врожденным ПИД

 

Для детей с врожденными формами ПИД характерны:

 

  • оппортунистические инфекции (риносинцитиальный вирус, BCG);
  • упорный кандидоз кожи и слизистых;
  • упорная диарея, синдром мальабсорбции;
  • повторные бактериальные инфекции кожи, подкожной жировой клетчатки, лимфоузлов, внутренних органов (такие как деструктивная пневмония, абсцессы печени);
  • наличие 4 и более новых отитов в течение одного года;
  • 2 и более серьезных инфекций синусов или пневмоний в течение одного года;
  • отставание в развитии у младенцев на фоне необычных инфекций и диареи;
  • лимфаденопатия в сочетании с гепатоспленомегалией (при исключении злокачественных новообразований и специфических инфекций);
  • артриты, дерматомиозиты, склеродермия;
  • гипоплазия лимфоидной ткани (в частности, гипотрофия тимуса — маленький тимус или его отсутствие);
  • осложнения после введения живой вакцины;
  • стойкая абсолютная лимфопения (<1 500/мкл у пациентов старше 5 лет и <2 500/мкл у пациентов до 5 лет);
  • семейный анамнез иммунодефицита и/или случаи необъяснимой смерти в возрасте до 30 лет.

 

Пристального вни-мания и настороженности в отношении возможной дисрегуляции иммунного ответа требуют пациенты с симптомами инфекции в первые дни или недели жизни, а также пациенты, у которых наблюдается медленный ответ на антибактериальную терапию, несмотря на идентификацию патогена и назначение адекватной этиотропной терапии, или он вовсе отсутствует.

 

Дополнительные обследования по поводу иммунодефицита рациональны, если адекватная этиотропная терапия ведет не к искоренению инфекции, а всего лишь к ее подавлению. Также существует вероятность ПИД, если условно-патогенные микроорганизмы вызывают тяжелое или рецидивирующее течение инфекций. Либо возбудителями инфекций являются необычные или «непатогенные» микроорганизмы.

 

К характерным особенностям детей с ПИД нужно также отнести наблюдение одновременно нескольких инфекционных заболеваний у одного пациента; рецидивирующие, плохо поддающиеся традиционной терапии инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта.

 

Что понимать под тяжелыми/серьезными инфекциями?

 

  • Персистирующую лихорадку в течение недели или дольше.
  • Отсутствие реакции на антибиотики и/или необходимость их внутривенного введения.
  • Инфекции с необычным возбудителем.
  • Необычные осложнения (например, мастоидит, плеврит, абсцессы).
  • Постоянные отклонения лабораторных показателей (лейкоцитоз, ускоренная СОЭ, увеличенный СРБ).
  • Частые госпитализации.

 

Задача врачей первичного звена педиатрического профиля: из всей когорты наблюдаемых детей выделить ребенка с возможной дисрегуляцией иммунного ответа и направить на консультацию к иммунологу.

 

Основной скрининг ПИД

 

При вирусной, кандидозной, пневмоцистной инфекциях, при рецидивирующих пиогенных инфекциях с подозрением на дисрегуляцию иммунного ответа прежде всего необходимы:

 

  • общий анализ крови с абсолютным количеством лимфоцитов;
  • обычная иммунограмма: акцент на показатели Т-, В-, NK-клетки, наивные
  • Т-клетки, анализ пролиферации (М/А) HLA-DR (CD40L/CD40…), IgA, IgG, IgM — специфические антитела;
  • направление к иммунологу для проведения генетических исследований.

 

Консультация клинического иммунолога показана детям с тяжелым течением инфекционных заболеваний, с плохим ответом на антибактериальную терапию. Пациентов с длительной диареей и синдромом мальабсорбции следует также исследовать на врожденные ошибки иммунитета.

 

Необходимо генетическое подтверждение поломки гена — без него невозможно определиться с разновидностью иммунодефицита. От этого в свою очередь зависит тактика дальнейшего лечения пациента:

 

  • ранние показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
  • раннее заселение кишечника нормальной микрофлорой;
  • заместительная терапия иммуноглобулином;
  • профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковой терапии.

 


Недостаточно прав для комментирования

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалызащищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».