Болезнь Вильсона представляет собой хроническое заболевание печени, обусловленное нарушением метаболизма меди, способное прогрессировать до фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита или цирроза печени.
Этиология и патогенез
Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования и обусловлено мутациями структурного гена митохондриальной медь-транспортирующей АТФ-азы (ген АТР7В). АТФ-аза Р-типа (АТР7В) — это белок, который в печени отвечает за связывание меди с белком церулоплазмином (20 %), а также за трансмембранный перенос и экскрецию меди из гепатоцита в желчь (80 %). В желчи медь присоединяется к крупномолекулярным белкам, которые препятствуют ее реабсорбции и обеспечивают выведение с кишечным содержимым. При болезни Вильсона (БВ) нарушение работы АТР7В приводит к снижению периода полувыведения церулоплазмина в сыворотке и ускорению его элиминации, в результате чего увеличивается концентрация меди в сыворотке крови и повышается ее экскреция с мочой. Ввиду нарушенного трансмембранного переноса и экскреции из гепатоцита в желчь медь накапливается в гепатоцитах и вызывает их повреждение. Медь играет важную роль в большом количестве клеточных функций, но, накапливаясь до токсичных уровней, она приводит к повреждению органов и тканей, в первую очередь печени и головного мозга.
БВ встречается в мировой популяции с частотой 1:30000 населения, частота гетерозиготного носительства гена АТР7В составляет 1:100–1:200. Согласно данным Н. Силивончик и соавт. (2012), распространенность этого заболевания в Беларуси — 1:11080.
Связь с возрастом: что говорят исследования
Как правило, заболевание манифестирует в возрасте от 5 до 45 лет. В литературе описаны случаи цирроза печени и острой печеночной недостаточности при болезни Вильсона у детей трех- и пятилетнего возраста. Молниеносное течение чаще встречается у женщин.
Вероятно, возраст манифестации БВ зависит от генетических особенностей пациентов, индивидуальной устойчивости печени к неблагоприятным эффектам меди и влиянию внешних факторов. По информации европейского многоцентрового исследования с включением 1 223 пациентов с БВ (из них 46 пациентов (3,8 %) старше 40 лет), заболевание чаще манифестировало с неврологических проявлений, лишь у одной трети пациентов доминировали заболевания печени (Р. Ferenci et al., 2007).
По данным М. Lorincz et al. (2010), средний возраст появления неврологических симптомов в большинстве случаев варьирует от 15 до 21 года. В литературе неоднократно описывались проявления БВ у лиц старше 40 лет. Эти поздние формы могут быть представлены патологией печени с легкими и неспецифическими клиническими симптомами
(A. Poujois et al., 2013; S. Boga et al., 2017), изолированной офтальмологической находкой — кольцом Кайзера — Флейшера (А. Członkowska et al., 1983) или неврологической патологией с/без клинических признаков поражения печени (H. Hefter et al., 1995; J.Walshe et al., 2003).
А. Ala et al. в публикации 2005 года описали клинические случаи 70-летних брата и сестры. Женщина страдала прогрессирующей неврологической патологией, приведшей к инвалидности, а в 72 года у нее развилась субфульминантная печеночная недостаточность. У ее 70-летнего брата начиная с 45 лет отмечались небольшой тремор рук и легкое депрессивное расстройство. У обоих пациентов выявлены мутации гена ATP7B (E1064A и H1069Q). Терапия БВ значимо уменьшила симптомы заболевания у брата и сестры.
Пациентом с самым большим возрастным стажем, у которого развилась неврологическая форма БВ, была 77-летняя турецкая женщина. Симптомы у нее появились за десять лет до постановки диагноза и выражались в небольшом треморе головы и легкой забывчивости. В возрасте 75 лет добавились невнятная речь и тремор в обеих руках, сопровождаемые тяжелой постуральной нестабильностью (M. Sohtaoglu et al., 2007).
Клиническая картина
Проявления заболевания весьма многогранны и могут включать в себя признаки патологии печени разной степени выраженности (повышение трансаминаз, гепатомегалия, изолированная спленомегалия, стеатоз, острый либо хронический гепатит, цирроз, острая печеночная недостаточность), нарушения со стороны нервной системы (тремор, непроизвольные движения конечностей, нарушения координации движений и походки, мышечная дистония, дизартрия, дисфония, дисфагия, краниалгии), офтальмологические признаки, а также изменения со стороны психоэмоциональной сферы, опорно-двигательного аппарата, эндокринной и половой систем. У пациентов с БВ к клинической картине могут присоединяться нефрологическая и кардиоваскулярная патология, анемия.
Печеночные проявления БВ могут варьировать от бессимптомной гепатомегалии, изолированной спленомегалии, постоянного или прерывистого повышения аминотрансфераз сыворотки крови до острой печеночной недостаточности. Диагностика заболевания весьма затруднительна, к примеру, у пациентов с ожирением и признаками неалкогольного
стеатогепатита.
Наиболее частые внепеченочные проявления БВ — это кольца Кайзера — Флейшера и поражение головного мозга, которые могут быть единственными проявлениями заболевания (А. Członkowska et al.,1985; M. Liu et al., 2002).
Неврологические симптомы отмечаются примерно у 18–68 % пациентов (М. Lorincz, 2010). Как правило, они связаны с поражением базальных ганглиев или ствола мозга. В литературе описаны случаи манифестации БВ с полинейропатии или вегетативной дисфункции (Meenakshi-Sundaram et al., 2002; S. Kumar, 2005). Jung et al. (2005) опубликовали случай 17-летнего пациента, у которого появились парестезия и слабость в руках и ногах за 6 месяцев до развития более типичных симптомов БВ.
Бессонница, обычно связанная с депрессией и тревогой, дневная сонливость, синдром беспокойных ног, эпизоды, подобные катаплексии, также могут быть первыми и единственными проявлениями БВ (V. Cochen de Cock et al., 2018; G. Tribl et al., 2016; G. Firneisz et al., 2018).
Эндокринные проявления БВ включают нарушения роста, гипотиреоз, гипопаратиреоз, гипогликемию, галакторею, нарушения менструального цикла, бесплодие и выкидыши (K. Dzieżyc, 2017; S. Sinha, 2004).
В некоторых случаях заболевание может начаться только с изолированной тромбоцитопении (из-за гиперспленизма и портальной гипертензии) или гемолитической анемии (M. Prella, 2001; S. Sharma, 2010; M. Zhvania, 2014).
Диагностика: медный след
Диагностическими критериями БВ являются положительные результаты биохимических тестов обмена меди: снижение церулоплазмина; свободная медь сыворотки крови >1,6 мкмоль/л; суточная экскреция меди с мочой >100 мкг/сутки; выявление генотипов H1069Q/H1069Q или H1069Q/X (отсутствие указанных мутаций не исключает заболевание).
Основным методом диагностики болезни Вильсона — Коновалова являются биохимические исследования обмена меди. При наличии характерных отклонений биохимических тестов обмена меди проведение молекулярно-генетического исследования не является обязательным (клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями органов пищеварения», 2017).
Тем не менее даже при полном объеме выполненных биохимических исследований можно столкнуться с рядом проблем. К примеру, сниженный уровень церулоплазмина сыворотки крови характерен, но не патогномоничен, его нормальное значение не исключает болезнь Вильсона. Данный белок может снижаться при гипопротеинемии любого генеза, приобретенном дефиците меди, болезни Менкеса или ацерулоплазминемии, однако крайне низкие цифры (50 мг/л и менее) церулоплазмина с определенной вероятностью указывают на БВ. Повышение суточной экскреции меди с мочой может наблюдаться и при некрозе гепатоцитов, нарушении правил сбора анализа (лабораторная посуда может содержать медь), применении диуретиков, гетерозиготном носительстве мутации АТР7В. Низкие значения суточной экскреции меди с мочой иногда определяются на ранней стадии БВ.
При острой печеночной недостаточности любого генеза уровень церулоплазмина в сыворотке крови может быть в норме, а медь в моче достигать высоких значений. В таком случае следует ориентироваться на наличие гемолитической анемии, которая более характерна для острой печеночной недостаточности при болезни Вильсона.
Хронические заболевания печени могут приводить к повышению концентрации меди в печени, поэтому биопсийный метод диагностики БВ может быть неинформативным.
Вариабельность клинической и лабораторной картины может быть обусловлена множественными мутациями гена БВ, связанными с различной степенью функционального нарушения ATP7B. В настоящее время описано более 600 вариантов мутаций гена ATP7B.
Одним из новых подходов к диагностике БВ является определение лабильной (не связанной с церулоплазмином) меди, называемой сменной медью (CuEXC), что позволяет рассчитать относительную обменную медь (REC), равную отношению CuEXC к общему количеству меди. REC является весьма чувствительным и специфичным показателем для диагностики БВ (А. Poujois et al., 2019).
Резюме
Скринингу на БВ в гастроэнтерологии подлежат лица с заболеваниями печени неуточненной этиологии в возрасте от 3 до 45 лет; с наличием клинических признаков аутоиммунного гепатита при неэффективности стандартной терапии кортикостероидами; с острой печеночной недостаточностью, сопровождающейся гемолитической анемией; родные братья и сестры пациентов с установленным диагнозом болезни Вильсона — Коновалова.
Однако следует проводить диагностический поиск болезни Вильсона в любом возрасте у пациентов с заболеваниями печени, неврологическими проблемами или психиатрическими симптомами. Кроме того, нужно помнить, что БВ может быть мультисистемным заболеванием и не ограничиваться поражением печени или головного мозга.
Современным методом диагностики БВ является секвенирование следующего поколения NGS, появившееся несколько лет назад. Это быстрый и эффективный метод полного секвенирования всего гена ATP7B. По результатам британского, корейского и французского исследований, с помощью метода NGS выявлено гетерозиготное носительство мутации гена ATP7B с частотой 1:25, 1:53 и 1:31 соответственно (A. Coffey et al., 2013; C. Collet et al., 2018; J. Jang et al., 2017). Меньшая частота клинической презентации БВ по сравнению с выявленным числом гетерозиготных носителей, возможно, связана с вариабельной клинической картиной заболевания, неполной пенетрантностью и наличием генов-модификаторов.
Наталья Корженевская, заведующая гастроэнтерологическим отделением № 2 10-й ГКБ Минска