Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
 

На современном этапе развития медицины очевидно, что наиболее значимые достижения возникают на стыке наук. 

 

Онкоэндокринология — новое междисциплинарное направление, сочетающее в себе аспекты онкологии, эндокринологии, радиологии и генетики, область медицины, посвященная изучению и лечению опухолевых заболеваний органов эндокринной системы (гипофиз, щитовидная и паращитовидные железы, поджелудочная железа, надпочечники и нейроэндокринные новообразования различной локализации). В потенциальную сферу интереса попадают и гормонозависимые опухоли — рак молочной и предстательной желез. 

 

Последние исследования показали, что по природе и биологическому поведению такие опухоли отличаются от других новообразований, что и обосновало выделение нового направления.

 

 

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что опухоли гормоносекретирующих и гормонозависимых органов и тканей составляют около 15–20  % всех новообразований. Для разработки наиболее эффективных моделей организации медицинской помощи пациентам с опухолевыми заболеваниями органов эндокринной системы целесообразно междисциплинарное взаимодействие специалистов, их знания и опыт.

 

В Беларуси в рамках государственной научно-технической программы «Новые методы оказания медицинской помощи», подпрограммы «Онкологические заболевания», на 2019–2023 годы утверждено задание: «Разработать и внедрить метод диагностики медуллярного рака щитовидной железы и синдрома множественной эндокринной неоплазии 2А типа».

 

В научно-исследовательской части БГМУ создана междисциплинарная научная группа «Онкоэндокринология», в которую входят сотрудники кафедры эндокринологии БГМУ, Минского городского клинического онкодиспансера, Республиканской молекулярно-генетической лаборатории канцерогенеза РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова, имеющие большой опыт в проведении молекулярно-
генетических исследований, а также клинической, лабораторной и инструментальной диагностики медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), гиперпаратиреоза, феохромоцитом. Общее руководство работой осуществляют профессор кафедры эндокринологии БГМУ доктор мед. наук Алла Шепелькевич и заведующая Республиканской молекулярно-генетической лабораторией канцерогенеза доктор мед. наук Анна Портянко.

 

Историческая справка

 

В 1903 году венский патолог Яков Эрдхайм впервые описал пациента с акромегалией (аденома гипофиза) и наличием трех увеличенных паращитовидных желез (ПЩЖ). В 1953 году в клинике Мэйо (США) Л. О. Ундердаль описал 8 пациентов с сочетанием образований в области гипофиза, ПЩЖ и островковых клеток поджелудочной железы. При этом 5 случаев были выявлены по данным проведенных хирургических вмешательств, а 3 — по данным вскрытий.

 

В 1954 году П. Вермер описал синдром, включающий аденоматоз передней доли гипофиза, ПЩЖ и островков поджелудочной железы у пациента и 4 из 9 его детей. Ученый обосновал доминантный тип наследования данного симптомокомплекса и предложил называть патологию синдромом множественного эндокринного аденоматоза (современное название «синдром МЭН 1 типа»).

 

В 1959 году Джон Б. Хазард с коллегами на основании клинико-морфологического анализа описали медуллярную (солидную) карциному щитовидной железы — как компонент, позднее включенный в состав двух эндокринных синдромов. В исследовании авторы описали 21 случай (14 женщин и 7 мужчин в возрасте от 33 до 66 лет —средний возраст 50 лет) медуллярной карциномы и детализировали гистологическое строение опухоли.

 

Далее в 1961 году Джон Х. Сиппл описал синдром, сочетающий феохромоцитому, МРЩЖ и аденому ПЩЖ (в последующем названный «синдром МЭН 2А типа»).

 

В 1966 году E. Д. Вильямс описал двух пациентов с сочетанием невриномы с феохромоцитомой и МРЩЖ. В первом случае такому пациенту было проведено хирургическое лечение феохромоцитомы и МРЩЖ, второй случай был выявлен по данным вскрытия.

 

Термин «множественная эндокринная неоплазия» (МЭН) предложен в 1968 году A. Л. Штайнером для описания нарушений, обусловленных комбинацией эндокринных опухолей, с выделением синдрома Вермера (синдрома МЭН 1-го типа) и синдрома Сиппла (синдром МЭН 2-го типа).

 

В 1974 году научной группой под руководством Г. В. Сайзмора было предложено разделить пациентов с наличием феохромоцитомы и МРЩЖ (синдром МЭН 2-го типа) на две категории:

 

  • с наличием аденомы ПЩЖ — синдром МЭН 2А типа;
  • без аденомы ПЩЖ, но с наличием невром слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями — синдром МЭН 2В типа. 

Впоследствии нейрофиброматоз Реклингаузена и синдром Гиппеля — Линдау были включены в качестве компонентов синдромов МЭН, что свидетельствует о многообразии сочетаний наследственной патологии, выявляемой в составе указанных синдромов.

 

Ген RET (REarranged during Transfection) был открыт японскими учеными во главе с M. Такахаши в 1985 году и определен как протоонкоген, способный активироваться после генетической перестановки. Впоследствии обнаружилось, что продуктом активации RET-протоонкогена является тирозинкиназа рецепторного типа, отвечающая за рост, дифференцировку и выживание клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию.

 

В 1987 году C. Г. Мэтью с коллегами выявили генетический дефект в 10-й хромосоме, ассоциированный с развитием синдрома МЭН 2А типа. В 1988-м ими выделен локус 11-й хромосомы (11q13), ответственный за развитие синдрома МЭН 1 типа.

 

В 1993 году был клонирован RET-протоонкоген, ассоциированный с развитием синдрома МЭН 2-го типа. Также в 1993–1994 годах установлено, что синдром МЭН 2А и МЭН 2В типов и семейная форма МРЩЖ вызваны герминальной мутацией гена RET.

 

 

Варианты синдромов МЭН

 

В настоящее время синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) определяют как генетически детерминированную патологию с аутосомно-доминантным типом наследования (т. е. каждый второй прямой родственник, у которого выявлена мутация, может являться носителем аналогичной мутации), проявляющуюся доброкачественными или злокачественными опухолями (гиперплазией) двух и более эндокринных желез (см. рис. 1).

 

типы наследования

 

Согласно консенсусу международной экспертной группы по МЭН, различают несколько фенотипических вариантов синдромов МЭН в зависимости от характера генетических нарушений и сочетанного поражения внутренних органов (см. табл. 1).

таблица классификации 1

 

Синдром МЭН 2-го типа. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с МРЩЖ, принятым Американской тиреоидологической ассоциацией (ATA — American Thyroid Association) в 2015 году, выделяют несколько вариантов синдрома МЭН 2-го типа (см. табл. 2).

таблица классификации 2Для любого типа синдрома МЭН-2 характерно наличие МРЩЖ как постоянного признака, наиболее частое сочетание которого с феохромоцитомой (ФХ) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) относят к синдрому МЭН 2А типа (синдром Сиппла), а при сочетании ФХ с множественными ганглионейромами слизистой оболочки ЖКТ — к синдрому МЭН 2В типа (синдром Горлина).

 

Типы МЭН-2 различаются распространенностью, возрастом манифестации заболевания, типом мутации, ассоциацией с другими заболеваниями, агрессивностью МРЩЖ и прогнозом. Синдром МЭН 2А типа более распространен (90–95 % пациентов с МЭН 2-го типа), тогда как синдром МЭН 2В типа (5–10 % всех случаев) — более агрессивный вариант. Синдром МЭН 2-го типа имеет высокую пенетрантность (90–100 %) относительно MРЩЖ. На долю МРЩЖ приходится 2–4 % всех раков щитовидной железы.

 

Эпидемиологические данные

 

Согласно эпидемиологическим данным, распространенность синдрома МЭН 2-го типа — один случай на 80–200 тысяч человек. Результаты эпидемиологического исследования, проведенного в Норвегии, свидетельствуют о том, что распространенность синдрома МЭН 2-го типа составила 1:79 тысяч населения, в то время как частота выявления пациентов с RET-мутациями, ассоциированными с синдромом МЭН 2А типа, составила 1:66,5 тысячи населения.

 

В Беларуси в настоящее время отсутствуют данные о распространенности синдрома МЭН 2А типа, что обусловлено как сложностями комплексной (клинической и молекулярно-генетической) диагностики, так и отсутствием алгоритма диагностики и наблюдения. По данным республиканского канцер-регистра, на учете состоят 438 пациентов с МРЩЖ, ежегодно выявляется около 25–30 новых случаев.  Согласно официальной статистике, на начало 2018 года в Беларуси зарегистрировано 39 случаев феохромоцитомы, 264 пациента с ПГПТ, что существенно ниже расчетных эпидемиологических данных и обусловливает необходимость оптимизации диагностических подходов в отношении этих нозологий.  

 

Патогенетические аспекты синдрома МЭН 2-го типа

 

Причиной развития наследственных форм МРЩЖ являются мутации в протоонкогене RET, локализующемся на длинном плече хромосомы 10 (10q11.2) (см. рис. 2).

 

малекулярные аспекты

Протоонкоген RET состоит из 21 экзона и кодирует структуру рецепторной тирозинкиназы для семейства нейротрофических факторов глиальных клеток (GDNF) и ассоциированных лигандов (артемин, неутурин, персефин), участвующих в контроле выживания, пролиферации, дифференцировки и миграции клеток неврального гребня. Этот мембранно-ассоциированный рецептор состоит из большого лиганд-связывающего экстраклеточного домена, гидрофобного трансмембранного домена и цитоплазматического домена с тирозинкиназной активностью. Экстраклеточный домен белка RET содержит цистеин-обогащенную область (в непосредственной близи от трансмембранного домена), которая важна для формирования дисульфидных связей и поддержания его третичной структуры, необходимой для димеризации посредством формирования гетерогексамерного комплекса и активации ряда сигнальных каскадов.

 

Мутации в протоонкогене RET приводят к изменению структуры белка и автономной его активации без участия гетерогексамерного комплекса посредством конститутивной димеризации RET в случае синдрома МЭН 2А типа и наследственного МРЩЖ.

 

Герминальные и соматические мутации в протоонкогене RET обнаруживаются в 98 % наследственных и 40 % спорадических форм МРЩЖ.

 

Клинический полиморфизм заболевания обусловлен различным положением точечной мутации в одном из цистеиновых кодонов протоонкогена. Это позволяет установить связь между генотипом и тяжестью проявления болезни, а также классифицировать риск развития МРЩЖ в зависимости от кодона, в котором произошла мутация гена RET.

 

Активное внедрение генетического скрининга МРЩЖ в мире позволило расширить знания о характере генных нарушений в протоонкогене RET, спектр которых может варьировать в зависимости от популяции.

 

Компоненты синдрома МЭН 2А типа

 

Согласно данным экспертов АТА за 2015 год, синдром МЭН 2А типа составляет 95 % случаев МЭН-синдромов. Классический вариант синдрома МЭН 2А типа является наиболее распространенным вариантом синдрома, облигатным признаком которого является МРЩЖ в сочетании с ФХ и/или ПГПТ. Частота развития ФХ и ПГПТ зависит от варианта RET-мутации.

Согласно клиническим рекомендациям, принятым экспертами Американской тиреоидологической ассоциации (ATA — American Thyroid Association) в 2015 году, различают спорадическую и наследственные формы МРЩЖ (в составе синдромов МЭН, семейная форма). Спорадическая форма МРЩЖ характеризуется отсутствием клинических проявлений и семейного анамнеза феохромоцитомы (ФХ) и первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ). 

 
Наследственная форма МРЩЖ является обязательным клиническим признаком синдрома МЭН 2А и МЭН 2В типов. Семейная форма МРЩЖ представляет собой клинический вариант синдрома МЭН 2А типа, при котором манифестирует только МРЩЖ. Для доказательства того, что у родственников имеется семейная форма МРЩЖ, необходимо подтвердить отсутствие в семье ФХ или ПГПТ в двух или более поколениях. 
 
Распространенность МРЩЖ варьирует от 0,1 % до 1,3 %. Данные исследования 15 992 пациентов, прооперированных по поводу заболеваний ЩЖ (S. R. Ahmed и D. W. Ball, США), подтвердили наличие МРЩЖ в 51 случае (0,31 %). 
 
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что частота встречаемости спорадической формы МРЩЖ колеблется от 56 % до 77 %, в то время как наследственные формы МРЩЖ встречаются с частотой от 19 % до 44 %.
 
Наследственная форма МРЩЖ является обязательным компонентом синдрома МЭН 2А типа. Для нее характерны ранняя манифестация (первая декада жизни при проведении генетического и биохимического скрининга), двусторонее мультифокальное поражение щитовидной железы с очагами С-клеточной гиперплазии.
 
 
Роль выявления герминальной мутации RET у пациентов с МРЩЖ
 
Согласно рекомендациям американских и российских экспертов в области тиреоидологии, исследование на герминальную RET-мутацию дифференцирует спорадические случаи от наследственной формы МРЩЖ. 
 
Отдельные мутации могут указывать на предрасположенность к определенному фенотипу и клиническому течению.
 
Установление данных параметров является важным, поскольку пациенту с наличием RET-мутации показано наблюдение для раннего выявления ФХ и ПГПТ. Также установлено, что у родственников пациента с выявленной RET-мутацией выше риск развития МРЩЖ. 
 
При выявлении мутации RET обсуждается вопрос о проведении профилактической тиреоидэктомии и интраоперационной ревизии ПЩЖ. 
 
Приблизительно у 95% пациентов с МЭН 2А и МЭН 2B типов, а также у 88% больных с семейной формой МРЩЖ выявляется мутация RET. Установлена высокая вероятность наличия REТ-мутации у пациентов с многофокусным поражением ЩЖ и/или с МРЩЖ в детском возрасте.
 
 
Клинические синдромы и лабораторные аспекты диагностики МРЩЖ
 
Спорадический вариант МРЩЖ клинически проявляется в виде пальпируемого узлового образования щитовидной железы. Метастазы в лимфоузлы шеи могут обнаруживаться у половины пациентов. В 20 % случаев выявляются отдаленные метастазы (печень, легкие, кости). 
 
Настороженность в отношении МРЩЖ должна быть в случае наличия следующих клинических признаков:
 
  • локализация образования в верхней трети доли щитовидной железы;
  • боль при пальпации;
  • диарейный синдром и приливы (наиболее часто встречаются у пациентов с большой опухолевой массой);
  • ультрасонографические признаки (гипоэхогенный одиночный узел с множественной микрокальцификацией, неровными краями, наличием патологически измененных лимфоузлов).
 
Характер течения заболевания, прогрессирование и наличие регионарных и отдаленных метастазов при МРЩЖ определяется стадией заболевания.
 
Кальцитонин и раково-эмбриональный антиген (РЭА) синтезируются С-клетками щитовидной железы и в настоящее время рассматриваются в качестве основных опухолевых маркеров МРЩЖ. Уровни концентрации данных маркеров в сыворотке крови имеют прямую связь с массой С-клеток. Согласно современным рекомендациям в области тиреоидологии, при подозрении на МРЩЖ предоперационное обследование включает определение базального уровня кальцитонина и РЭА.
 
Кальцитонин представляет собой мономерный пептид, образуемый из прокальцитонина. Измерение уровня кальцитонина проводят иммунохемилюминесцентным методом (ICMAs), высокочувствительным и специфичным для мономерного кальцитонина. Нормальный уровень кальцитонина составляет менее 10 пг/л, у мужчин выше (до 15 пг/л), чем у женщин, имеет слабую корреляцию с возрастом, индексом массы тела и фактом курения. 
 
Данные экспертов Medullary Study Group (Франция), исследовавших уровни базального кальцитонина у 1 167 пациентов, прооперированных по поводу узловой патологии щитовидной железы, подтвердили значимость рутинного определения уровня кальцитонина в диагностике МРЩЖ, особенно на раннем дооперационном этапе диагностики.
 
Повышенные уровни базального кальцитонина могут наблюдаться не только при МРЩЖ и С-клеточной гиперплазии, но также при ряде других заболеваний и состояний (хроническая почечная недостаточность, сепсис, нейроэндокринные новообразования легких и ЖКТ, гипергастринемия, мастоцитоз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, псевдогипопаратиреоз). При умеренном повышении уровня базального кальцитонина (менее 100 пг/мл) показано определение стимулированного уровня кальцитонина. Уровень кальцитонина ≥100 пг/мл, базальный или стимулированный, подозрителен в отношении наличия МРЩЖ, в этом случае необходимо дополнительное обследование.
 
Раково-эмбриональный антиген (РЭА) является неспецифическим маркером МРЩЖ. Этот гликопротеин был идентифицирован Р. Gold и S. O. Freedman в 1965 году у пациентов с эпителиальным раком эндодермального происхождения и карциномой прямой кишки. РЭА — онкофетальный белок, обнаруживаемый в клетках эпителия пищеварительного тракта, бронхов. В настоящее время данный маркер рассматривается в качестве опухоль-ассоциированного антигена, расположенного на поверхности специфичных опухолевых тканей.
 
Рекомендации экспертов ATA 2015 года по диагностике и лечению МРЩЖ свидетельствуют о том, что поскольку содержание РЭА не увеличивается на фоне проведения стимуляционной пробы с кальцием (или пентагастрином), то его использование нецелесообразно для ранней диагностики МРЩЖ. В то же время определение уровней РЭА в сыворотке крови информативно для оценки прогрессирования заболевания у пациентов с клинически выраженными метастазами, а также для мониторинга пациентов после тиреоидэктомии. У пациентов с метастазами одновременное повышение уровня РЭА и кальцитонина в сыворотке свидетельствует о прогрессировании заболевания. 
 
 
Профилактическая тиреоидэктомия 
 
Под профилактической тиреоидэктомией (ПТЭ) понимают удаление ЩЖ у пациентов с отсутствием клинических проявлений МРЩЖ с доказанной RET-мутацией, без узловых образований более 5 мм и/или измененных лимфатических узлов по данным УЗИ. 
 
Основная цель ПТЭ заключается в предотвращении метастазирования. Кроме того, тиреоидэктомия, выполненная до метастатического поражения лимфатических узлов, позволяет избежать проведения центральной лимфодиссекции, которая ассоциирована с более высоким риском гипопаратиреоза и повреждения возвратных гортанных нервов. 
 
Пациенты с синдромом МЭН 2-го типа, у которых выявляется пальпируемый МРЩЖ, имеют плохой прогноз в отношении полного излечения. Оптимальные сроки выполнения ПТЭ определяются на основании статуса мутации RET (сведения о поврежденном кодоне) и возраста пациента. 
 
На 7-м Международном семинаре по МЭН совместно с экспертами АТА была разработана классификация агрессивности МРЩЖ в зависимости от характера мутации RET (см. табл. 3). На основании данной классификации предложены рекомендации по оптимальным срокам проведения ПТЭ и необходимости и срокам скрининга феохромоцитомы:
 
  • уровень D имеет самый высокий риск агрессивности МРЩЖ. Данная мутация включает 883-й и 918-й кодоны и ассоциирована с наиболее ранней манифестацией заболевания, самым высоким риском метастазирования и смертности; 
  • уровень С характеризуется существенным риском агрессивного течения МРЩЖ (однако меньшим, чем в группе D) и включает в себя мутации в кодоне 634; 
  • уровень В имеет еще более низкий уровень агрессивности МРЩЖ и включает в себя мутации в 609, 611, 618, 620 и 630-м кодонах; 
  • уровень A представляет наименьший уровень агрессивности и ассоциирован с мутациями в 768, 790, 791, 804 и 891-м кодонах. 
 
За исключением ситуаций наименьшего риска (уровень А) пациентам с герминальной мутацией RET показана ПТЭ. Уровни B, С и D ассоциированы практически с абсолютной фенотипической пенетрантностью МРЩЖ в молодом возрасте и при наличии метастазирования характеризуются низким уровнем излечения и высоким уровнем смертности. 
10 таблица онкоэндокриналогия 

Феохромоцитомы

 

ФХ представляют собой редкие катехоламин-секретирующие нейроэндокринные опухоли, которые остаются нераспознанными более чем в 50 % случаев.

 

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что заболеваемость ФХ варьирует от 2 до 8 случаев на миллион человек в год. ФХ выявляется у 5 % пациентов с инциденталомами надпочечников, у 1 % пациентов с артериальной гипертензией. Пик заболеваемости приходится на 30–50 лет, средний возраст выявления опухоли для подтвержденных наследуемых синдромов — 24,9 года, для спорадических случаев — 43,9 года.

 

Данные генетических исследований подтверждают тот факт, что ФХ в 35 % случаев имеют наследственную природу. Известно более 20 спорадических или наследуемых мутаций генов, играющих триггерную роль в этиопатогенезе ФХ.

 

Согласно классификации нейроэндокринных опухолей ВОЗ 2017 года (4-й пересмотр), к ФХ относится опухоль, возникающая из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников. На долю ФХ приходится примерно 80–85 % всех катехоламин-секретирующих нейроэндокринных опухолей, оставшиеся 10–15 % — симпатические параганглиомы, реже с локализацией в области головы и шеи.

 

С онкологической точки зрения выделяют доброкачественную (неметастатическую) и злокачественную (метастатическую) ФХ. В 10 % случаев первым проявлением заболевания являются регионарные и/или отдаленные метастазы. В 30–50 % случаев злокачественность остается нераспознанной, приводя к серьезным осложнениям и смерти пациентов.

 

Основные клинические проявления ФХ обусловлены избытком продукции катехоламинов: артериальная гипертензия, головная боль, потливость, учащенное сердцебиение, тремор, бледность кожи (см. табл. 4).10 таблица 4 онкоэндкриналогия

 

Указанные симптомы часто возникают пароксизмально, при этом АГ в межприступном периоде сохраняется у 50–60 % пациентов с ФХ. Эпизоды повышения АД могут быть различны по интенсивности, частоте, продолжительности и очень часто с большим трудом или вовсе не купируются стандартной антигипертензивной терапией. Гипертонические кризы могут приводить к аритмии, инфаркту миокарда и смерти. Симптомы, обусловленные избытком катехоламинов, возникают спонтанно или при каких-либо провоцирующих воздействиях: активная физическая нагрузка, травма, анестезия, хирургическая операция либо иные инвазивные процедуры, потребление продуктов с высоким содержанием тирамина (красное вино, шоколад, сыр), изменение положения тела, мочеиспускание.

 

ФХ манифестирует приблизительно у 50 % пациентов с МЭН 2A и МЭН 2В типов. ФХ у пациентов с синдромом МЭН 2А типа локализуется только в надпочечниках и в 30 % случаев уже при первичном диагнозе присутствует с обеих сторон. У 50 % пациентов с односторонней ФХ в течение 10 лет выявляется ФХ контралатерального надпочечника.

 

По данным клинических рекомендаций экспертов Российской ассоциации эндокринологов и ATA 2015 года, диагностика ФХ включает определение метанефрина и норметанефрина плазмы или суточной мочи. В случае положительных результатов гормонального исследования целесообразно проведение КТ или МРТ надпочечников. Выявление генетической мутации, лежащей в основе ФХ, играет ключевую роль в оптимизации плана диагностики, лечения и динамического наблюдения, что в совокупности улучшает прогноз. Скрининг на ФХ рекомендован в возрасте от 5 до 16 лет для носителей RET-мутаций.

 

Согласно клиническим рекомендациям ATA по ведению и лечению пациентов с МРЩЖ 2015 года, целесообразно первоначально проводить одностороннюю адреналэктомию (особенно при кризовом течении ФХ), при наличии множественных ФХ —  билатеральную адреналэктомию.

 

10 таблица 5 онкоэндокриналогия

 

Первичный  гиперпаратиреоз

 

ПГПТ — клинико-лабораторный симптомокомплекс, развивающийся в результате гиперпродукции паратиреоидного гормона (ПТГ) патологически измененными паращитовидными железами (ПЩЖ) и проявляющийся поражением костной системы и/или внутренних органов (в первую очередь почек и ЖКТ).

 

ПГПТ занимает 3-е место по распространенности в структуре эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы (распространенность в популяции 1 %).

 

В странах с внедренным скринингом гиперкальциемии частота встречаемости ПГПТ составляет 0,2–1 на 100 человек, у женщин в менопаузе — до 2 на 100 человек. В России заболевание регистрируется с частотой  0,0025–0,02 на 100 человек в год в зависимости от пола, возраста и региона. В Украине в среднем за год выявляется не более 100 новых случаев, из которых  90–95 % приходится на манифестные формы.

 

В Беларуси, по данным официальной статистики, в 2018 году общая заболеваемость ПГПТ составила 0,0016 на 100 человек (1,65 на 100 тыс.), что свидетельствует о недостаточной выявляемости заболевания.

 

До 90 % всех случаев ПГПТ составляют спорадические формы заболевания, обусловленные аденомой, гиперплазией или раком ПЩЖ. Около 10 % ПГПТ развивается на основе имеющихся генетических нарушений  (см. табл. 6).

 10 таблица 6 онкоэндокриналогия

 

ПГПТ отмечается у 20–30 % пациентов с синдромом МЭН 2А типа, при этом наблюдается более мягкое течение ПГПТ, чем при синдроме МЭН 1-го типа.

 

По данным французского национального исследования пациентов с синдромом МЭН 2-го типа (200 семей, включенных в Национальный регистр с 1984 года), распространенность ПГПТ составила 19 %, средний возраст — 33,7 года, вероятность развития ПГПТ повышалась с возрастом.

 

Ретроспективный анализ 119 пациентов с синдромом МЭН 2А типа, проведенный в США в период с 1963 по 1989 год, показал, что для ПГПТ в составе синдрома МЭН 2А типа в 48,5 % случаев была характерна диффузная клеточная гиперплазия паратироцитов, в то время как аденомы одной или более ПЩЖ отмечались у 8,6 % пациентов. Важно отметить, что у 43 % пациентов с синдромом МЭН 2А типа были выявлены эктопически расположенные ПЩЖ.

 

Согласно рекомендациям экспертов АТА, целесообразно проводить одновременное обследование пациентов для выявления ПГПТ и ФХ. Также обоснованно проведение скрининга ПГПТ у пациентов с RET-мутацией уровня C (высокий риск), начиная с 11 лет с определением уровней общего или ионизированного кальция, ПТГ; у пациентов с RET-мутацией уровня A и B (средний риск) — c 16 лет.

 

При определении показаний и тактики хирургического лечения ПГПТ (резекция ПЩЖ, субтотальная паратиреоидэктомия, тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией) необходимо учитывать множественность поражения ПЩЖ и высокую вероятность рецидива ПГПТ.

 

Кожный лихеноидный  (узелковый) амилоидоз

 

Представляет собой кожное поражение, характеризующееся отложением амилоида в эпидермисе и дерме с формированием множественных образований чаще всего по задней поверхности грудной клетки выше лопаточной области (см. фото). Кожный лихеноидный амилоидоз впервые был описан R. Gagel и является одним из редко встречающихся компонентов синдрома МЭН 2А типа. У большинства пациентов выраженный кожный зуд от 3 до 5 лет предшествует развитию кожного лихеноидного амилоидоза.

 

10 11 онкоэндjpg

10 11 онкоэнд. 2 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Болезнь Гиршпрунга

 

БГ представляет собой распространенную врожденную аномалию кишечника (1 случай на 5 тысяч новорожденных), характеризующуюся отсутствием ганглионарных клеток в интрамуральных нервных сплетениях подслизистого и межмышечного слоев кишечной стенки, что ассоциировано с обструкцией кишечника (аганглиоз кишечника). Является одним из многочисленных вариантов нейрокристопатий (аномалий развития тканей вследствие нарушения миграции клеток от нервного гребня). Различают наследственную и спорадическую форму заболевания. При наследственной форме БГ мутация RET встречается у 50 % пациентов, при спорадической — у 15–20 %. Герминальная мутация RET при синдроме МЭН 2А типа и БГ вовлекает следующие кодоны в 10-м экзоне: 609-й (15 %), 611-й (5 %), 618-й (30 %) и 620-й (50 %). 

 

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что БГ выявляется у 7 % пациентов с синдромом МЭН 2А типа, в то время как от 2 % до 5 % пациентов с БГ имеют синдром МЭН 2А типа.

 

БГ чаще возникает сразу после рождения, однако важно исключать данную патологию у взрослых пациентов с синдромом МЭН 2А типа при клинической симптоматике со стороны кишечника и наличии RET-мутации.

 

Заключение

 

Данные международных исследований, рекомендаций экспертов в области онкоэндокринологии позволяют провести сравнительный анализ частоты встречаемости клинических вариантов синдрома МЭН 2-го типа, оценить распространенность известных RET-мутаций, в том числе в различных географических регионах, и установить риск агрессивности МРЩЖ с целью определения тактики ведения данной категории пациентов, направленной на улучшение выживаемости, прогноза и качества жизни.

 

В настоящее время данные о распространенности синдрома МЭН 2-го типа в Беларуси отсутствуют, что обусловливает необходимость изучения клинических вариантов течения заболевания, определения подходов к диагностике, в том числе молекулярно-генетическому анализу RET-мутаций, и выбора наиболее оптимального метода лечения в зависимости от уровня риска, возраста пациента  и степени прогрессирования  заболевания.

 
 

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

При копировании или цитировании текстов активная гиперссылка обязательна. Все материалы защищены законом Республики Беларусь «Об авторском праве и смежных правах».