Стресс-индуцированные, или стресс-зависимые нарушения менструального цикла (СНМЦ) — группа заболеваний/состояний, которые возникают в результате стрессогенного воздействия, связаны с нарушением ритма менструаций или симптомами, ассоциированными с менструальным циклом.
О том, какие стрессовые факторы влияют на менструальный цикл, механизмах и последствиях этого влияния на репродуктивную систему девочек и молодых женщин, о рисках СНМЦ и методах их коррекции рассказала главный внештатный детский гинеколог Минздрава, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ИПКиПКЗ БГМУ Оксана Иванишкина-Кудина.
Палитра СНМЦ
При всем многообразии стресс-индуцированных нарушений менструального цикла главный фокус внимания сосредоточен на двух ключевых позициях:
- вторичной аменорее — отсутствии менструаций в течение 3 и более месяцев при условии исходно регулярного менструального цикла. В структуре СНМЦ занимает 30–60 %;
- первичной стрессогенной аменорее — на ее долю приходится 3 % всех случаев функциональной гипоталамической аменореи.
Оксана Иванишкина-Кудина:
Сегодня мы живем в условиях пандемии стресса и нарушений МЦ. А стресс — это всегда изменение нормального функционирования системы «ЦНС — гипоталамус — гипофиз — гонады». Эти изменения особенно негативно сказываются на подростках и молодых женщинах. Длительное воздействие негативных средовых факторов, даже малой интенсивности и не всегда заметных, делают женскую репродуктивную систему уязвимой. У подростков усилена реакция на стресс в форме тревожных и панических расстройств. У девочек они встречаются в 2 раза чаще, чем у мальчиков.
По данным исследований, нейрогормон, который выделяется в организме после стресса (аллопрегналон — тетрагидропрогестерон) и на взрослых оказывает седативное и антидепрессантное действие, у подростков, напротив, усиливает беспокойство. Это объясняется тем, что у подростков повышено количество мозговых рецепторов, реагирующих на гормон противоположным образом и вызывающих тревогу вместо спокойствия.
Стрессовые факторы, ассоциированные с нарушениями менструации
Впервые нарушения менструального цикла, обусловленные стрессовым воздействием, были описаны в 1797 году. Впоследствии изучение аспекта СНМЦ неоднократно встречалось в научных медицинских работах, но было привязано в основном к глобальным социальным событиям, например, случаи массовой аменореи были описаны после обстрелов Страсбурга во время Франко-прусской войны (1870).
В настоящее время стрессовые факторы, ассоциированные с НМЦ, можно разделить на две категории:
- те, что носят объективно катастрофический характер (угроза жизни, тюремное заключение, «военная аменорея» и пр.);
- являются субъективно значимыми (психогенными/кататимными), относящимися к повседневной производственной/учебной или семейной жизни (экзаменационная сессия, межличностные конфликты, изменения привычных условий жизни).
Оксана Иванишкина-Кудина:
Отсутствие морфологического субстрата при описываемых расстройствах не должно быть причиной пренебрежительного отношения к ним. В перспективе эти нарушения провоцируют возникновение либо способствуют развитию гинекологических или других, не связанных с репродуктивной системой заболеваний, в числе которых соматическая, эндокринная, онкологическая и иная патология.
Концепция пренатального и перинатального стресса
Заслуживающей внимания является концепция пренатального и перинатального стресса, которая заключается в следующих аспектах:
- в развитии ментальных расстройств у детей, переживших антенатальный стресс, определяется четкий гендерный диморфизм;
- недоношенность и маловесность новорожденных девочек, также как и депрессия у матери во время беременности, повышенный уровень кортизола во время беременности и лактации связаны с относительным повышением риска депрессии у девочки в подростковом возрасте;
- большое значение в формировании высокой стрессовой чувствительности имеет сепарация — разлучение с матерью даже в пределах нескольких часов в послеродовом периоде или в раннем возрасте;
- стрессовые события в детстве, определяющие негативный прогноз по психическим и менструальным нарушениям, связаны не только с лично перенесенными травмирующими событиями, но и с фигурами родителей, например, в неблагополучных семьях, где есть элементы агрессии, пренебрежения и т. д.
Семейное неблагополучие определяет повышенную стрессовую чувствительность девочек, которая впоследствии ложится в основу формирования как психологических/поведенческих, так и менструальных нарушений.
Одним из распространенных стрессовых факторов, ассоциированных с СНМЦ, является детский буллинг. По данным ЮНИСЕФ, около трети детей в школе подвергаются насилию со стороны сверстников по причине дефицита или избытка массы тела, внешности, особенностей поведения. Последствия буллинга реализуются в психосоматике и затем в нарушениях репродуктивного здоровья.
В шаге от депрессии
СНМЦ идут рука об руку с психологическими нарушениями, например, формированием тревожных (до 23 %) и депрессивных (до 35 %) нарушений.
Оксана Иванишкина-Кудина:
Надо отметить, что коррекция психических расстройств, включая психотерапевтические методы, у пациенток с функциональной аменореей оказывается эффективной почти в 90 % случаев, как в нормализации эмоционального статуса, так и в стабилизации гормональных показателей. То есть не всегда нарушения менструального цикла требуют основательной медикаментозной коррекции.
Но для этого нужно предельно внимательно изучать анамнез пациентки. К особенностям личностной структуры девочек и женщин, «ответственным» за формирование СНМЦ, относятся чувствительность к мнению и оценке окружающих, эмоциональная неустойчивость, алекситимия.
Важным фактором дестабилизации репродуктивной системы являются пищевые девиации, которые могут вторично формироваться из-за буллинга или иных внешних факторов.
Так, диета с высоким содержанием клетчатки приводит к снижению концентрации эстрогена в крови и в 10 раз повышает риск ановуляции. Дети, в диете которых отмечается недостаток омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, склонны к перепадам настроения и депрессии. Это в свою очередь ведет к повышению уровня гормона стресса кортизола с уменьшением выработки половых гормонов — эстрогена и прогестерона, а в результате — к нерегулярным менструациям.
Пищевые девиации характеризуются двумя аспектами. С одной стороны — девиации в сторону анорексии. С другой — уход в нарушения метаболического обмена. Современные условия жизни с низкой физической активностью, высокой доступностью пищи и ее большой энергетической ценностью привели к эпидемическому росту распространенности ожирения. У подростков чаще всего имеет место эмоциогенное пищевое поведение (заедание стресса). В то же время у подростков с эмоциогенными нарушениями пищевого поведения отмечается повышенный уровень тревоги — предиктор переедания. Круг замкнулся.
Между тем менструальный цикл и ожирение имеют прямую связь.
Ожирение при гипоталамическом синдроме характеризуется резким увеличением концентрации кортизола, менее выраженным повышением уровней ЛГ, пролактина (ПРЛ), эстрадиола, снижением прогестерона.
Ожирение на фоне СПКЯ: увеличение уровня тестостерона, ЛГ, ПРЛ, эстрадиола с одновременным снижением уровня прогестерона.
Алиментарно-конституциональное ожирение вызывает повышение гонадотропных гормонов с достоверно более высоким уровнем эстрадиола.
Оксана Иванишкина-Кудина:
Все формы ожирения, как и любые девиации пищевого поведения в целом, сочетаются и сопровождаются наличием стресса. А это неминуемо влечет за собой репродуктивные риски. Даже не манифестированная в виде изменений характеристик менструального цикла стрессогенная овуляторная и эндометриальная дисфункция становится причиной идиопатического бесплодия.
Стрессовое воздействие, реализуясь через гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к нарушению образования доминантного фолликула и, как следствие, к формированию ановуляторного цикла, а на уровне яичников способствует развитию окислительного стресса с последующей неполноценой лютеиновой фазой.
Кроме того, воздействие стресса на репродуктивную систему женщины реализуется в рамках от значимых, выраженных нарушений менструального цикла (аномальные маточные кровотечения, аменорея), до состояний, ассоциированных с менструальным циклом (дисменорея, менструальная мигрень, циклическая масталгия, предменструальный синдром с выраженными вегетососудистыми изменениями). Но также приводит к нерепродуктивным нарушениям — дисфункциям сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, когнитивным изменениям.
Связующее звено
По словам Оксаны Иванишкиной-Кудиной, в ходе адаптации к стрессу происходят сложные нейрогормональные взаимодействия, изменяется секреция кортизола, адреналина и пролактина, что может привести:
- к гипоталамической гипогонадотропной олиго- или аменорее;
- транзиторной гиперпролактинемии;
- недостаточности лютеиновой фазы и ановуляции;
- гипоталамической дисфункции с гиперкортизолемией;
- функциональному гиперандрогенизму (надпочечниковому или яичниковому).
СНМЦ нозологически относятся к группе гипоталамических аменорей. Во многих исследованиях понятия «стресс-провоцированная», «стресс-зависимая» и «гипоталамическая» аменорея синонимичны, а понятие «гипоталамическая» иногда подменяется термином «психогенная» аменорея, в возникновении которой ведущая роль отводится нарушениям деятельности ЦНС.
Проблему СНМЦ концептуализируют в пределах двух направлений — физиологического, фокусируемого на изучении нейрогормональных функций, и психологического.
Согласно системной концепции Ганса Селье, стрессовое воздействие реализуется на уровне ЦНС при участии гипоталамуса как главного организующего звена. В ответ на сигнал о внешней угрозе в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса секретируются кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) и аргинин-вазопрессин. Стресс-индуцированное высвобождение этих гормонов в портальный кровоток приводит к выбросу адренокортикотропного гормона из передней доли гипофиза, который в свою очередь стимулирует продукцию кортизола в коре надпочечников.
Повышение уровня кортизола реализует тканевой ответ на стресс и одновременно по обратной связи выключает стрессовую реакцию. У больных гипоталамической аменореей не происходит завершения стрессовой реакции, что подтверждается постоянно повышенным уровнем кортизола как в периферическом кровотоке, так и в спинномозговой жидкости.
В дополнение к гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) нейроэндокринной стрессовой оси существует экстрагипоталамическая система ответа на стресс, берущая свое начало в миндалине. Нейроны этой системы также продуцируют КРГ, но целью ее являются поведенческие ответы на стресс и контроль симпатической нервной системы. Важно заметить, что, несмотря на тесное взаимодействие ГГН и экстрагипоталамической стрессовых осей, последняя может проявлять активность вне зависимости от ГГН. Здесь важная роль отводится нейротрансмиттерам.
Роль нейротрансмиттеров
Несколько нейротрансмиттеров могут оказывать влияние на секрецию КРГ: норэпинефрин, серотонин, эндогенные опиаты, γ-аминомасляная кислота и глутамат.
Все перечисленные вещества объединяет способность регулировать поведение, психические функции и менструальный цикл, известно их участие в формировании стресс-зависимых психиатрических нарушений.
Регуляция менструального цикла вплоть до его выключения с развитием психогенной стресс-обусловленной аменореи реализуется нейротрансмиттерами через kiss-нейроны (снижение активности) и гонадотропин-ингибирующий гормон в виде подавления импульсных выбросов гонадотропин-рилизинг-гормона, приводящего к снижению секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов с последующим торможением фолликулогенеза в яичниках.
В числе других молекул контроля репродукции — биологически активные вещества нейропептид Y, лептин, грелин, на примере действия которых становится очевидной взаимосвязь между психическими, поведенческими и репродуктивными аномалиями. Например, уровень лептина помогает в дифдиагностике функциональной надгипоталамической аменореи и вариантов преждевременной овариальной недостаточности, которая проявляется без нарушения периферического синтеза стероидных гормонов.
Циркадные ритмы
По словам эксперта, есть достоверная корреляция между наличием депрессивных симптомов и снижением пульсирующей секреции лютеинизирующего гормона. Очень важно, чтобы ритм формирующегося МЦ, особенно у подростков и молодых женщин, соблюдал свою циркариальность и ритмичность.
Настроение женщин существенно зависит от содержания в плазме крови половых стероидов, особенно эстрогенов.
У молодых пациенток с функциональной гипоталамической аменореей гипоэстрогенизм тесно связан с изменениями активности в головном мозге разных нейропептидов, нейротрансмиттеров, нейростероидов. В модуляции настроения у женщин с аменореей особое значение придают флуктуациям серотонина, дофамина, аллопрегненолона.
Еще один гормональный механизм модуляции настроения ассоциирован с гиперкортизолемией, которая весьма характерна для больных аменореей: уровень кортизола плазмы крови позитивно коррелирует с оценкой выраженности тревоги и депрессии.
Функциональное состояние системы «ЦНС — гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа — надпочечники — яичники» — это единая система регуляции репродуктивных органов у женщины. Главными регуляторами активности яичников являются ФСГ, ЛГ и пролактин.
Секреция ФСГ и ЛГ находится под двойным контролем: со стороны гипоталамического гонадотропин-рилизинг фактора и периферических половых гормонов. Базовым является уровень пролактина, он определяется содержанием пролактин-ингибирующего фактора, тиролиберина, а также может повышаться при гиперэстрогении. Для осуществления овуляции необходим не только должный базальный уровень секреции гормонов и их соотношение, но и наличие правильных циклических их выбросов.
Оксана Иванишкина-Кудина:
Несмотря на схожесть СНМЦ с функциональной гипоталамической аменореей, между ними есть принципиальные отличия. Нейроэндокринные характеристики стрессовой реакции у женщин с перечисленными вариантами менструальной дисфункции принципиально отличаются от таковых у больных гипоталамической аменореей.
При наличии гиперкортизолемии как неотъемлемой части стресс-зависимых нарушений у пациенток с болевыми синдромами, к примеру, наблюдается относительно высокий уровень пролактина. При чистой ФГА такого нет.
Психопатологические особенности больных с альтерациями секреции пролактина также описываются в рамках тревожно-депрессивных нарушений, но поведенческие характеристики и личностный портрет этих женщин существенно отличаются от портрета пациенток с истинным гипогонадотропным статусом.
Гиперпролактинемия у подростков
- Проблема крайне важна, потому что у подростков встречаются не только макропролактинемии, но и транзиторные идиопатические гиперпролактинемии.
- Частота макропролактинемии у девочек-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода (ГСПП) значительно меньше частоты этого феномена при различной эндокринной патологии репродуктивной системы.
- У 83,6 % девочек-подростков с ГСПП гиперпролактинемия является истинной, что и обусловливает клиническую симптоматику.
- Отмечаются отставание полового развития, позднее менархе; фиброзно-кистозная мастопатия, мастодиния; избыточный вес.
Гормональный диссонанс при гиперпролактинемии может реализоваться по-разному:
- повышение пролактина (независимо от формы гиперпролактинемии) сопровождается изменением уровней гонадотропинов, кортизола, 17-ОН-прогестерона;
- снижение уровней гонадотропных гормонов у пациенток с ГСПП и истинной гиперпролактинемией, макропролактинемией;
- увеличение соотношения ЛГ/ФСГ у 50 %;
- повышение кортизола у 28 %;
- повышение 17-ОН-прогестерона у 15 %.
Частота микроаденомы гипофиза и дисфункции яичников выше у девушек с ГСПП и истинной гиперпролактинемией.
Гиперпролактинемия при длительном течении заканчивается развитием недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), потому что транзиторное повышение секреции пролактина может спровоцировать НМЦ, в том числе ановуляцию и недостаточность лютеиновой фазы.
Гипофункция желтого тела обуславливает прогестерон-дефицит, что влечет за собой недостаточную секреторную трансформацию эндометрия, расстройство перистальтики маточных труб, нарушение нидации плодного яйца. Для нормальной имплантации необходима синхронизация овуляции с «окном рецептивности» эндометрия, ключевую роль в формировании которого играет прогестерон. Клинически это проявляется НМЦ с менархе (чаще олигоменорея, но возможна и полименорея вследствие значительного укорочения 2-й фазы цикла), последующими проблемами с зачатием (в 60 % случаев) и невынашиванием беременности (в 40 % наблюдений).
Терапия СНМЦ
К сожалению, психологическая коррекция, применение определенных препаратов, устранение фактора, который приводит к развитию стресса, не всегда позволяет решить проблему с НМЦ. Длительно существующие СНМЦ имеют риски перехода из функциональных в органические.
По данным исследований, наряду с риском бесплодия пациентки со стресс-зависимой аменореей функционального генеза имеют повышенный риск развития рака молочной железы (до 20 %), ИБС (до 50 %), заболеваний опорно-двигательной системы (до 14 %).
Поэтому терапия СНМЦ нужна, но она сама требует определенной коррекции.
Оксана Иванишкина-Кудина:
Дело в том, что незрелость эндокринной системы девочек-подростков и накладывающиеся на нее вторичные патологические изменения ограничивают применение гормональной терапии.
Не рекомендуется гормональная терапия и при аменорее, связанной с потерей массы тела, до восстановления оптимальных значений. Олиго- или аменорея в 16-летнем возрасте часто свидетельствует о возможном гиперандрогенизме, а к 25–26 годам может стать одним из маркеров СПКЯ.
Также надо учесть, что большая часть НМЦ носит функциональный характер и возникает в результате действия стрессового фактора. Поэтому прежде всего необходимо обеспечить нормальное функционирование ЦНС: наладить режим работы, учебы и сна.
Одним из препаратов, который может быть препаратом выбора для эмпирической стартовой терапии центрального генеза, является Vitex agnus-castus. Среди его свойств — снижение повышенных уровней пролактина (дофаминергический эффект), устранение дисбаланса половых гормонов, позитивное влияние на психоэмоциональную сферу.
Препараты на основе Vitex agnus-castus эффективны при диффузных формах мастопатии и сопутствующих нарушениях менструального цикла; купируют боли в молочной железе, в т. ч. мастодинию, вызванную приемом препаратов КОК и МГТ; уменьшают симптоматику ПМС.
Механизм действия Vitex agnus-castus центральноопосредованный: через влияние на метаболизм нейромедиаторов, допамина, гонадотропных рилизинг-гормонов он нормализует синтез пролактина, соотношение ФСГ/ЛГ, оказывает влияние на периферические стероидные гормоны эстроген, прогестерон, что в итоге приводит к нормальному созреванию фолликулов, формированию желтого тела и нивелированию НМЦ.
Также Vitex agnus-castus эффективен в снижении уровня пролактина у пациенток с НМЦ, связанными с гиперпролактинемией.
Оксана Иванишкина-Кудина:
Такая терапия сопоставима с гормональными препаратами, но превосходит их по безопасности и безусловно лидирует по клиническим ограничениям.
Vitex agnus-castus дает возможность более широкого применения исходя из биологического и менструального возраста, длительности применения. Препараты на его основе назначаются и при наличии соматической или коморбидной патологии.