Современная медицина сталкивается с беспрецедентным ростом распространенности коморбидных состояний, объединяющих кардиометаболические нарушения и психические расстройства. Если учитывать только тех, кто обращается за медицинской помощью, то депрессия встречается в разные периоды жизни примерно у 5–10 % населения развитых стран.
Что следует учитывать врачам разных специализаций, если перед ними пациент с метаболическим синдромом (МС), ожирением или сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ)? Свое мнение по этому поводу эксперты высказали за круглым столом в редакции «Медвестника».
Две стороны одной проблемы
Сергей ГолубевС. Г.: Число депрессивных расстройств растет, и происходит это на фоне распространенности ожирения и сопутствующих кардиометаболических нарушений, что само по себе наталкивает на проведение определенных параллелей. По данным последнего национального эпидемиологического исследования STEPS (2020), ожирение было диагностировано у 18,9 % населения. К сожалению, прогноз в отношении развития пандемии ожирения в мире и, в частности, в нашей стране неблагоприятный. Это требует от всех нас активного противодействия увеличению массы тела наших пациентов, что призвано помочь ранней профилактике сердечно-сосудистых и метаболических осложнений.
Тесное взаимное влияние депрессии и кардиометаболических нарушений проявляется уже на ранних этапах этих процессов. Американская кардиологическая ассоциация (АНА) еще в 2014 году признала депрессию независимым фактором риска неблагоприятных исходов у пациентов с острыми коронарными синдромами наряду с такими классическими факторами риска, как дислипидемия, курение и артериальная гипертензия.
Депрессия увеличивает риск развития метаболического синдрома примерно на 30 %. И наоборот, пациенты с проявлениями МС имеют почти на 40 % более высокий риск развития депрессии по сравнению с лицами без таковых.
МС — симптомокомплекс, который характеризируется абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, нарушениями углеводного и липидного обмена, артериальной гипертензией — встречается у 20–30 % взрослого населения развитых стран. Неудивительно, что мы сейчас наблюдаем ренессанс интереса к этой концепции.
Наталья ПротькоН. П.: Тревожно-депрессивные расстройства ухудшают течение ССЗ и метаболических нарушений. Они являются факторами риска развития патологий, искажают клиническую картину, затрудняют лечение, нарушают приверженность пациентов к лечению, вызывают осложнения и ухудшают прогноз.
Наличие тревожных расстройств у пациентов кардиологического стационара повышает риск кардиальных осложнений в 2,5–4,9 раза.
Сочетание СД 2-го типа и депрессии ассоциировано с увеличением риска инфаркта миокарда, инсульта и смертности.
Светлана СоловейС. С.: О важности проблемы психических расстройств у пациентов с ССЗ свидетельствует и издание в текущем году сразу 2-х согласительных документов. В июне опубликован Консенсус рабочих групп Российского кардиологического общества и Российского общества психиатров «Психические расстройства у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями». В августе вышла онлайн-версия «Клинического консенсусного заявления по вопросам психического здоровья и сердечно-сосудистых заболеваний», впервые разработанного рабочей группой по вопросам психического здоровья и ССЗ Европейского общества кардиологов (ESC). Одним из заявлений этого документа является рекомендация внедрения психокардиологического подхода.
Психическое здоровье и ССЗ — это «улица с двусторонним движением». Не только депрессия повышает вероятность развития ССЗ, но и сами заболевания в 2–3 раза увеличивают риск формирования психоэмоциональных нарушений.
Острые сердечно-сосудистые катастрофы или хронические ССЗ могут вызвать негативные эмоциональные реакции и переживания, достигающие разной степени психического расстройства: от расстройства адаптации с подавленным настроением до большого депрессивного расстройства с наиболее высоким риском последующих негативных событий.
Замкнутый круг
Н. П.: Депрессия и метаболические заболевания имеют общие патогенетические механизмы.
Хроническое низкоинтенсивное воспаление. При МС гипертрофия адипоцитов, прежде всего в висцеральной жировой ткани, стимулирует выработку медиаторов воспаления. Активация ими микроглии является центральным звеном развития депрессии. Активированная микроглия выделяет провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α, CRP) — так называемое нейровоспаление. Уровень провоспалительных цитокинов тесно коррелирует с тяжестью депрессии.
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы. И депрессия, и МС часто сопровождаются гиперактивностью ГГН-оси, повышением уровня кортизола. Гиперкортизолемия способствует инсулинорезистентности, накоплению висцерального жира и дислипидемии, обладает нейротоксичностью. Инсулинорезистентность при МС приводит к гипергликемии и дислипидемии, нарушает обмен нейротрансмиттеров и нейрогенез, энергетический обмен нейронов и способствует развитию когнитивных и эмоциональных расстройств.
Окислительный стресс. И депрессия, и МС сопровождаются повышенным образованием активных форм кислорода. Окислительный стресс повреждает липиды, белки и нуклеиновые кислоты, что усугубляет как метаболические нарушения, так и нейродегенеративные процессы в мозге.
Нарушения циркадных ритмов и сна также способствуют развитию инсулинорезистентности, ожирения, депрессивных расстройств.
Психосоматическая коморбидность определяет необходимость комплексного подхода к лечению: коррекция метаболических нарушений может улучшить психическое здоровье, а психотерапия и антидепрессанты — положительно влиять на метаболические показатели.
С. Г.: Я бы хотел подчеркнуть значимость развития наших представлений о хроническом нелокализованном воспалении как факторе, объединяющем эти, казалось бы, разнородные хронические процессы. Хроническое системное воспаление низкой степени выраженности, которое пронизывает весь организм и тесно связано с эндокринной активностью жировой ткани и хроническим стрессом, вызывает нейрохимические изменения, характерные для депрессии. Нарушение синтеза и действия инсулина в самом мозге напрямую способствует когнитивным нарушениям, ангедонии и подавленному настроению. В свою очередь дисбаланс моноаминов и их рецепторов в головном мозге при депрессии усиливает активацию симпатической нервной системы. Наконец, клиницисты хорошо знают, что депрессия также ассоциирована с нарушениями сна, физической неактивностью, нездоровыми пищевыми привычками, а это прямой путь к дальнейшему накоплению висцеральной жировой ткани и прогрессированию инсулинорезистентности, МС и ССЗ.
Взаимосвязь депрессии и риска ССЗ
С. С.: Согласна, все психоэмоциональные факторы, включая депрессивные расстройства, влияют на ССЗ через поведенческие механизмы: отсутствие здорового образа жизни, надлежащей модификации традиционных факторов риска, приверженности к лечению.
Для достижения целей лечения ССЗ архиважное значение имеет приверженность к назначенной терапии, которая определяется в том числе и психическими факторами. Например, у пациентов с депрессией после коронарного вмешательства оптимальная приверженность к медикаментозному лечению наблюдается на 10–20 % реже.
Несоблюдение графика посещения врача или приема препаратов, снижающих вероятность развития сердечно-сосудистых событий, приводит к неблагоприятным исходам.
Данные о более высоком уровне воспаления и окислительного стресса на фоне депрессии перекликаются с воспалительной теорией атеросклероза. Установлено, что лимфоциты-киллеры при наличии симптомов депрессии менее активны, что способствует поддержанию хронического вялотекущего воспаления в сосудах сердца, формированию атеросклеротических изменений.
С. Г.: Мы обрисовали довольно тесные взаимосвязи депрессивных расстройств, ожирения, нарушений метаболизма и развития ССЗ. Думаю, главное — не впадать в пессимизм, а согласиться с тем, что разорвать эти порочные круги можно и нужно как можно раньше.
Гендерная зависимость
С. С.: Установлено, что психоэмоциональные расстройства у женщин имеют почти в 2 раза более высокую распространенность, чем у мужчин. При этом женщины с субклинической/клинической депрессией умирают более чем в 2 раза, а мужчины — в 1,5 раза чаще.
Именно у женщин превалирует одна из недостаточно изученных форм ишемической болезни сердца (ИБС), протекающих на фоне необструктивного поражения коронарных артерий, — микрососудистая стенокардия. В основе этого варианта заболевания лежит не патология крупных, эпикардиальных артерий, а дисфункция микрососудов.
Ключевым механизмом является нарушение функции эндотелия на фоне хронического низкоинтенсивного микрососудистого воспаления, оно-то и может пролонгироваться в условиях депрессии.
При этом пациенты предъявляют жалобы на не совсем типичные для стенокардии ощущения, не связанные с сердечной патологией и полностью соответствующие симптомам, которые описывают лица с депрессией без ССЗ. В то же время у этих пациентов чаще отмечаются признаки депрессии.
С. Г.: Да, микрососудистая дисфункция значительно более распространена при наличии ожирения, хронического системного воспаления и инсулинорезистентности. Она связана не только с ССЗ, но и с депрессией.
С. С.: Хорошо известно, что при наличии депрессии снижается болевой порог. Низкий болевой порог обусловливает высокую чувствительность пациента даже к малым, не ишемическим раздражителям, что сопровождается красочной болевой симптоматикой. При этом отсутствует четкая связь выраженности ишемии миокарда и симптомов стенокардии. Все эти особенности создают сложности как при диагностике заболевания, так и при назначении и оценке эффективности терапии в динамике наблюдения.
Следует также помнить, что у пациентов с инфарктом миокарда к моменту выписки из стационара болевой порог снижается, а уровень тревожности, наоборот, возрастает.
Комплексная оценка
С. Г.: В эпоху пандемии ожирения эксперты Американской ассоциации сердца рекомендуют интегральный подход к оценке сердечно-сосудистого, почечного и метаболического здоровья. Концепция МС трансформируется в представления о сердечно-сосудисто-почечно-метаболическом синдроме. Ряд авторов добавляют к этому и необходимость учитывать состояние печени. Мы полагаем, что все это важно, но без учета психоэмоционального состояния человека, вовлеченности психических функций и интегрирующей роли мозга картина здоровья будет неполной, а наши мероприятия — недостаточно эффективными.
Ожирение модулирует взаимоотношения сердечно-сосудистой системы, почек, печени и углеводного обмена, а также тревоги и депрессии. Поэтому следует применять адипоцентрический подход не только к лечению сахарного диабета, артериальной гипертензии и другой соматической патологии, но и депрессии.
С. С.: Мы видим, что на практике часто упускается из виду влияние психического здоровья. Это несомненно требует пересмотра.
Но как же разобраться, депрессивный пациент на приеме — это коморбидность или симптомы депрессии? В этой связи важным является как информирование о двунаправленной связи ССЗ и психического здоровья, так и обучение докторов скрининговым методикам.
Учитывая дефицит времени, лучше использовать простые, но валидизированные шкалы, позволяющие выделить пациентов с повышенной вероятностью психических расстройств. Начинать можно с двухвопросного теста PHQ-2, при положительном ответе хотя бы на один вопрос подключать затем более расширенные опросники:
1. Как часто за последние 2 недели вас беспокоило чувство подавленности, угнетенности или безнадежности?
2. Как часто за последние 2 недели вас беспокоило отсутствие интереса к ежедневным делам, которые ранее доставляли удовольствие?
Ответ «да» на один/оба вопроса = «+» тест (требуется дальнейшая оценка), «нет» на оба вопроса = «–» тест.
Важный аспект терапии
Н. П.: При применении антидепрессантов у пациентов с кардиологическими и метаболическими заболеваниями были отмечены такие положительные эффекты, как снижение/устранение проявлений тревоги, депрессии; уменьшение степени выраженности и продолжительности ангинозных приступов; уменьшение эпизодов аритмии; снижение максимальных цифр систолического и диастолического АД и доз гипотензивных препаратов; улучшение показателей гликированного гемоглобина и снижение массы тела; повышение приверженности к лечению; изменение отношения к боли; увеличение активности и уменьшение усталости.
С. Г.: Тем не менее есть исследования, которые показали, что риск прогрессирования МС у пациентов, принимающих антидепрессанты, может быть более чем в 2 раза выше по сравнению с пациентами, не получающими такую терапию. Вероятно, проблема может заключаться в выборе конкретного антидепрессанта. Например, известно, что риск увеличения массы тела и сопутствующих этому метаболических нарушений наиболее высок при использовании трициклических антидепрессантов (амитриптилина и т. п.), а также миртазапина и пароксетина.
Получается, что, с одной стороны, пациентам с депрессией и ССЗ нужны антидепрессанты, потому что они могут положительно повлиять на оба патологических состояния, с другой — некоторые доступные антидепрессанты могут привести к прогрессированию метаболических и гемодинамических нарушений, что при длительной антидепрессивной терапии может представлять дополнительный кардио-метаболический риск.
Антидепрессанты в эпоху кардиометаболической пандемии
Н. П.: По профилю кардиометаболической безопасности антидепрессанты можно представить в виде трех групп. Наиболее кардиологически безопасные — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): сертралин, эсциталопрам; модулятор рецепторов серотонина вортиоксетин; мелатонинергический антидепрессант агомелатин (не зарегистрирован в Беларуси).
Препараты второго выбора — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН): венлафаксин, дулоксетин; норадренергический и специфический серотонинергический миртазапин. Их следует с осторожностью назначать кардиологическим пациентам. Эти лекарства применяются для лечения тревожно-депрессивных расстройств, расстройств сна, хронических болевых расстройств.
Венлафаксин и дулоксетин могут иметь дозозависимые кардиальные эффекты: повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления (особенно при больших дозах). Венлафаксин нужно с осторожностью применять у пациентов с высоким риском аритмий или пролонгации интервала QT электрокардиограммы.
Кардиологические эффекты миртазапина заключаются в возможном понижении АД и удлинении интервала QT. С осторожностью его следует применять у пациентов с ИБС и после инфаркта миокарда, у пожилых пациентов из-за возможности развития ортостатической гипотензии, с метаболическими нарушениями и ожирением.
Нежелательны для применения в кардиологии три- и тетрациклические антидепрессанты — амитриптилин, мапротилин.
Современные возможности лечения
Н. П.: Наиболее кардиологически безопасные из группы СИОЗС — эсциталопрам, сертралин. Из более новых молекул — вортиоксетин.
Эсциталопрам, сертралин и вортиоксетин являются антидепрессантами первой линии для терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с кардиологической и метаболической коморбидностью.
Все три препарата в рекомендуемых дозах обладают высокой кардиологической безопасностью, хорошей переносимостью и низким риском межлекарственных взаимодействий, что делает их предпочтительными в условиях полипрагмазии.
Они могут применяться у пожилых пациентов, а также у лиц с ИБС, артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
По метаболическому профилю эсциталопрам и сертралин считаются нейтральными: не способствуют набору веса, не влияют на липидный и углеводный обмен. Вортиоксетин также не вызывает изменения веса и в свою очередь демонстрирует умеренно благоприятное метаболическое действие.
С. Г.: В сравнительном исследовании у пациентов с СД 2-го типа и депрессией вортиоксетин показал значимое снижение гликированного гемоглобина и триглицеридов по сравнению с сертралином.
Принципы выбора фармакотерапии должны учитывать влияние на массу тела. Полезность такого адипоцентрического подхода состоит и в том, что позитивные изменения в метаболическом статусе и массе тела могут дополнительно способствовать восстановлению функции мозга и редукции депрессивной симптоматики.
Почему это важно? Потому что наиболее проблемный пациент — это не просто пациент с депрессией и ССЗ, а пациент с триадой: депрессия + ССЗ + ожирение/метаболические нарушения.
Н. П.: Эсциталопрам, сертралин и вортиоксетин обладают способностью снижать нейровоспаление. Более выраженное противовоспалительное действие у вортиоксетина: он повышает уровень IL-4, подавляет микроглиальную активацию, достоверно увеличивает уровень BDNF и VEGF, что способствует улучшению нейропластичности и микрососудистой функции центральной нервной системы.
Вортиоксетин обладает прямым прокогнитивным действием, улучшая память, внимание и исполнительные функции, что особенно важно для пожилых пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями.
Скорость наступления клинического эффекта наиболее быстрая у эсциталопрама и вортиоксетина, что делает их наиболее подходящими для быстрого восстановления функционального состояния. Сертралин обладает стандартной скоростью наступления эффекта, обычно к концу 2–3-й недели терапии.
В плане переносимости предпочтительнее вортиоксетин. Побочные эффекты, такие как тошнота, головная боль, головокружение и сонливость, обычно выражены слабо.
Его прием не вызывает сексуальной дисфункции и не сопровождается повышением тревожности в начале терапии. Отменять препарат можно за один день.
Дополнительным преимуществом вортиоксетина является наличие противоболевого действия, что может быть особенно актуально при лечении коморбидных пациентов с хроническими болевыми синдромами.
С. С.: Клинические испытания при большом депрессивном расстройстве не выявили побочных эффектов вортиоксетина со стороны сердечно-сосудистой системы. Его противовоспалительные и антиапоптозные свойства могут оказывать положительное влияние на сердце.
Итоги
С. Г.: Думаю, нам можно подвести определенные итоги дискуссии. В условиях широкой амбулаторной практики, в которой осуществляются наблюдение и лечение большинства случаев депрессивных эпизодов, приоритетом в выборе антидепрессанта должны быть соображения безопасности. Сегодня мы сосредоточились на вопросах кардиометаболической безопасности антидепрессивной терапии. Предпочтителен выбор препаратов с благоприятным или нейтральным влиянием на массу тела, метаболические и гемодинамические параметры, т. е. адипоцентрический подход к выбору антидепрессанта.
Наши врачи общей практики, которым поручено вести амбулаторное наблюдение и лечение нетяжелых и неосложненных случаев депрессии, могут обеспечить не только минимальный сердечно-сосудистый риск, но и максимальную кардиометаболическую пользу при фармакотерапии депрессии.
Н. П.: Важным является использование простых скрининговых инструментов в рамках рутинного приема при подозрении на депрессию при наличии у пациента ожирения, МС или ССЗ. Во время антидепрессивной терапии необходим регулярный мониторинг не только психоэмоционального состояния пациента, но и кардиометаболических параметров, при необходимости — своевременная коррекция лечения.
Следует активно использовать нелекарственные вмешательства, особенно физическую активность и диетические изменения, которые показали эффективность, сопоставимую с фармакотерапией.
И, конечно, залог успеха — мультидисциплинарный подход, при котором врач общей практики, кардиолог, эндокринолог и психиатр работают в команде, обмениваясь информацией и согласовывая лечебные подходы.