На 7-м съезде инфекционистов Республики Беларусь с международным участием «Актуальные вопросы инфекционных болезней» заместитель заведующего кафедрой инфекционных болезней с курсом ПКиП БГМУ по научной работе, доктор мед. наук, профессор Марина Доценко выступила с докладом «Лихорадка неясной этиологии — ВИЧ и не только». «Медвестник» попросил Марину Леонидовну ответить на некоторые вопросы по теме выступления.
По каким критериям специалисты определяют у пациентов лихорадку неясной этиологии? Как изменялись подходы к выявлению этого состояния?
Марина ДоценкоЛихорадка неясной этиологии (лихорадка неизвестного происхождения) — это клинический синдром, который характеризуется повышением температуры в нескольких случаях при длительном заболевании у иммунокомпетентного пациента и неопределенным диагнозом по завершении рекомендуемого набора минимальных лабораторных и визуализирующих исследований.
Первое определение лихорадки неясной этиологии (ЛНЭ) было дано в 1961 году: температура выше 38,3 °C, продолжающаяся более 3-х недель, пациент находится в стационаре. В 1991 году был изменен период оценки ЛНЭ (с 1-й недели), добавлен еще один критерий (до 3-х дней исследования в стационаре или в течение 3-х амбулаторных визитов), а также включены 3 дополнительные группы лихорадки (нозокомиальные, нейтропенические и связанные с ВИЧ).
В 1997 году, чтобы уменьшить смещение отбора в серии, вызванное различным опытом исследователей и различиями в диагностических возможностях между больницами и странами, было рекомендовано заменить количественный (основанный на времени) критерий на качественное требование (т. е. определенный минимальный набор исследований должен быть выполнен до установления диагноза лихорадки неизвестного происхождения). В 2021 году было предложено изменить критерии: более 3-х недель лихорадки, температура тела ≥38 °C, несмотря на выполнение минимального набора стандартных диагностических тестов у иммунокомпетентного пациента. Температура ≥38 °C считается стандартным верхним уровнем нормы для ректальных или тимпанальных измерений температуры тела. Из определения были также исключены пациенты с ослабленным иммунитетом, поскольку диагностическая оценка и принципы эмпирического антимикробного лечения отличаются от таковых для иммунокомпетентных лихорадочных пациентов.
Рекомендации, разработанные в 2024 году на основе консенсуса, предложили вернуться к ≥3 недель лихорадки (≥38,3 °C в ≥3 случаях) без объяснения, несмотря на выполнение минимального набора стандартных диагностических тестов у иммунокомпетентного пациента.
Согласно этим рекомендациям, необходима информация об истории поездок пациента, нужно учитывать его гео-графическое место жительства относительно распространенности заболевания; также рекомендуется раннее использование позитронно-эмиссионной томографии или компьютерной томографии, когда пациент соответствует критериям лихорадки неизвестного происхождения, особенно при отсутствии потенциальных диагностических подсказок.
Марина Леонидовна, что можно сказать о патогенезе лихорадки неясной этиологии? В чем ее причины?
Причинами ЛНЭ могут быть заболевания инфекционной, неинфекционной природы, новообразования. Кроме того, у части пациентов с ЛНЭ, при всей полноте обследования, причину выявить не удается. Следует обращать внимание на географический регион и возраст пациента.
Повышение температуры тела вызывают пирогены, которые делятся на эндогенные и экзогенные. Последние включают инфекционные (бактерии, вирусы, паразиты) и неинфекционные факторы (механические повреждения тканей — раздавливание; некрозы — инфаркты, кровоизлияния; асептическое воспаление, гемолиз, иммунопатологические аллергические состояния при введении сывороток, гемотрансфузиях и др.).
Пирогены активируют фагоциты (нейтрофилы, моноциты, макрофаги), которые в свою очередь продуцируют фактор воспаления — интерлейкин-1, затем усиливается пролиферация Т-хелперов, возрастает продукция интерлейкина-2, пролиферация В-лимфоцитов, их дифференцировка в плазмоциты, возрастает цитотоксическая активность; в печени синтезируются белки острой фазы воспаления. В гипоталамусе тоже происходят определенные процессы, в итоге перестраивается терморегуляция (повышается теплопродукция и снижается теплоотдача). Развивается классическая клиническая картина ЛНЭ. Это очень коротко и упрощенно, конечно, на самом деле все гораздо сложнее.
А что касается определения иммунодефицитных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом, какие критерии установлены для них?
Критерии для определения иммунодефицитного пациента — это нейтропения (количество нейтрофилов <0,5×109/л) в течение ≥1 недели за период 3-х месяцев до начала лихорадки; прием иммунодепрессантов из-за трансплантации солидного органа или стволовых клеток; гипогаммаглобулинемия). Дополнительно учитывают применение 10 мг преднизона или эквивалента в течение ≥2 недель на протяжении 3-х месяцев до начала лихорадки; неконтролируемая ВИЧ-инфекция (CD4 <200 клеток/мл); применение биологической терапии в течение предыдущих 3-х месяцев.
Скажите, пожалуйста, как распределяются причины, вызывающие лихорадку?
Считается, что от 20 % до 40 % этих причин составляет инфекция: бактериальная, абсцессы брюшной полости или таза, дентальные абсцессы, эндокардит, синусит, туберкулез (особенно внелегочный/диссеминированный), инфекция мочевыводящих путей, вирусная инфекция, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр.
К категории «разное» (10–30 %) относятся лекарственно-индуцированные причины, искусственная лихорадка, тромбоэмболическое заболевание, тиреоидит. Злокачественное новообразование (колоректальный рак, лейкемия, лимфома ходжкинская и неходжкинская) — от 20 % до 30 %. Неинфекционные воспалительные заболевания составляют от 10 % до 30 % причин — это заболевания соединительной ткани, болезнь Стилла у взрослых, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, гранулематозная болезнь, саркоидоз, болезнь Крона, синдромы васкулита, ревматическая полимиалгия/височный артериит.
Проводились ли исследования структуры пациентов с лихорадкой неясной этиологии в нашей стране?
Да, в 2016–2020 годах, на базе городской клинической инфекционной больницы Минска было проведено исследование (проводил Игорь Ярославович Гуцалюк, в то время заведующий диагностическим отделением). Был обследован 971 пациент с диагнозом ЛНЭ (код R50.9 по МКБ-10). Это были все иммунокомпетентные пациенты. Инфекционные болезни как причина ЛНЭ составили 49,02 % (n=476), заболевания органов дыхания — 20,19 % (n=196), заболевания органов мочевыделительной системы — 7,52 % (n=73). Не расшифрована причина в 5,05 % случаев (n=49) (см. рис. 1).
Важно, что из 971 пациента с ЛНЭ острая цитомегаловирусная инфекция как причина лихорадочного синдрома встречалась в 10,3 % случаев (n=100).
Если говорить о структуре инфекционной патологии, то доля острой цитомегаловирусной инфекции составила 21 % (n=100), это самая большая доля среди всех причин, связанных с инфекционными агентами, к тому же эти пациенты дают лихорадку в 100 % случаев; септические состояния наблюдались в 15 % (n=71) случаев; вирус Эпштейна — Барр — в 12,2 % (n=58). ВИЧ-инфекция у пациентов с лихорадкой была выявлена в 7,1 % (n=34) случаев; герпетические инфекции — 6,7 % (n=32); геморрагическая лихорадка с почечным синдромом — 6,3 % (n=30); парвовирусная (В19) инфекция — 4,2 % (n=20); аденовирусная — 3,1 % (n=15); острый гастроэнтерит, энтеровирусная инфекция, антибиотико-ассоциированная диарея — по 2,5 % (n=12); микоплазменная и хламидийная инфекции — по 2,1 % (n=10); клещевой боррелиоз — 1,9 % (n=9) и т. д. (см. рис. 2).
Мы считаем, что полученные данные можно экстраполировать на всю страну, поскольку инфекционная больница фактически выполняет функции республиканской, а в исследование включены пациенты со всей страны. Рекомендуем всех пациентов с лихорадкой, укладывающейся в критерии неясной этиологии, обследовать на ЦМВ-инфекцию методом ПЦР.
Так как в ходе обследования в ГКИБ Минска у большей части пациентов с лихорадкой инфекционного происхождения была выявлена острая цитомегаловирусная инфекция, расскажите о ней чуть подробнее, например, о возможных осложнениях.
Действительно, острая цитомегаловирусная инфекция (ОЦМВ) у иммунокомпетентных пациентов требует пристального внимания. Мы выявили тромботические осложнения у этой группы пациентов в 7 % случаев (7 пациентов: 6 мужчин и 1 женщина): 4 человека — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), 2 человека — тромбоз глубоких вен нижней конечности, 1 человек — тромбоз мезентериальных сосудов. Один пациент погиб вследствие стремительного развития ТЭЛА. Медиана возраста пациентов — 41 (38; 42) год, это пациенты молодого трудоспособного возраста, не имеющие другой соматической патологии.
Данные, полученные нами по тромбоэмболическим осложнениям у иммунокомпетентных пациентов, были подтверждены на конференции ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases), проходившей в Вене в апреле 2025 года. Это важно не только для инфекционистов, но и для врачей других специальностей, ведь такие пациенты попадают и в хирургию, и в неврологию с инсультами и т. д.
Доктору, который обследует пациента с лихорадкой, я посоветовала бы кроме проведения тестов на ВИЧ делать и тест ПЦР ДНК на цитомегаловирус.
Заподозрить острую цитомегаловирусную инфекцию позволяют следующие клинико-лабораторные признаки:
- длительная немотивированная лихорадка более 3-х недель;
- реактивные лимфоциты в ОАК (р <0,001);
- трансаминаземия с повышением ГГТП и ЩФ в БАК (р <0,001);
- гепатолиенальный синдром (р <0,001).
Верификация диагноза ОЦМВ основана на выделении в сыворотке крови ДНК методом ПЦР, выявлении специфических антител IgM.
Вероятность развития тромботических осложнений различных локализаций у взрослых пациентов с ОЦМВ составляет 7 %. Все пациенты с острой цитомегаловирусной инфекцией требуют стратификации модифицируемых и немодифицируемых факторов рисков развития тромботических осложнений.
Прогностически неблагоприятные лабораторные показатели риска развития тромботических осложнений при ОЦМВ-инфекции у иммунокомпетентных взрослых пациентов — это высокие уровни СРБ (р <0,001) и D-димеров (р <0,05).
Это рутинные показатели в практике ревматологов, терапевтов, которые, к сожалению, не всегда включают в обследование при вирусных инфекциях, особенно у пациентов без коморбидности. Крайне важно обращать внимание именно на иммунокомпетентных пациентов и проводить ПЦР-исследование на выявление ДНК ЦМВ, поскольку эта инфекция может привести к серьезным, жизнеугрожающим осложнениям. Это означает, что в план диагностического поиска у иммунокомпетентных пациентов с ОЦМВ-инфекцией следует включать определение D-димеров (что еще не вошло в клинические протоколы). Более того, пациентам с ОЦМВ-инфекцией показано применение антикоагулянтов в профилактических дозах и специфической противовирусной терапии.