(Продолжение. Начало в «МВ» № 45 от 5 ноября 2020 г.)
С учетом зафиксированного протромботического состояния у пациентов с COVID-19 следует ли переходить к терапевтическому, а не профилактическому лечению НМГ? Как в таком случае изменяются дозировки?
Информация о коагуляционных нарушениях, свойственных пациентам с COVID-19, еще накапливается. При этом нарушения в системе гемостаза тесно связаны с воспалительными изменениями. Уже в первые дни заболевания проявляются нарушения гемостаза, которые могут прогрессировать по мере усиления воспалительного ответа организма.
Согласно исследованию W. J. Guan, которое включало 1 099 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 из 550 больниц КНР, повышенный уровень D-димеров был выявлен почти у половины пациентов (в 46,4 % случаях). При этом частота повышения уровня D-димеров напрямую зависела от тяжести заболевания. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 повышенный уровень D-димеров был выявлен в 59,6 %, при средней степени тяжести — в 43,2 % случаев.
По данным C. Huang, уровень D-димеров у пациентов с тяжелым течением COVID-19, которые нуждались в лечении в условиях ОРИТ, был в несколько раз выше, чем у пациентов, находящихся в общесоматических отделениях. Также установлено, что концентрация D-димеров в плазме крови пациентов с COVID-19 при поступлении в стационар являлась предиктором развития ОРДС и внутригоспитальной летальности.
По данным N. Tang et al., диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) имело место у 71,4 % умерших и 0,6 % выживших с COVID-19. При этом к настоящему времени установлено, что при COVID-19 нет существенных изменений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени (ПВ), концентрации антитромбина III и количества тромбоцитов. Только в последние дни у умерших отмечались удлинение ПВ, увеличение международного нормализованного отношения (МНО), снижение количества тромбоцитов, что свойственно ДВС.
Тромбоцитопения является плохим прогностическим признаком и коррелировала с высокой летальностью (OR = 5,1; 95 % CI 1,8–14,6). Для пациентов с COVID-19 независимо от исхода не было характерно снижение уровня фибриногена. Наоборот, отмечалось значимое увеличение концентрации фибриногена по мере развития тяжелого воспаления. Также у пациентов с тяжелым течением COVID-19 была выявлена высокая активность фактора VIII и фактора Виллебранда — одного из значимых маркеров эндотелиального повреждения. Значительное повышение концентрации фибриногена, фактора VIII и фактора Виллебранда свидетельствует о высокой степени воспаления у пациентов с тяжелым течением COVID-19.
Воспаление и гиперкоагуляция закономерно связаны и COVID-19-индуцированную коагулопатию следует рассматривать как неконтролируемый иммунотромботический ответ на коронавирусную инфекцию. Гиперкоагуляция усиливается по мере развития тяжелого воспаления и клинически манифестирует тромботическими осложнениями (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), острый коронарный синдром, инфаркты и ишемические инсульты), в то время как классический ДВС-синдром развивается на поздних стадиях заболевания, являясь предиктором летального исхода.
Очевидно, что адекватная антикоагулянтная терапия наряду со своевременной противовоспалительной связана со снижением количества летальных исходов. Клинические наблюдения показали, что назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), а при их отсутствии нефракционированного гепарина (НФГ) приводит к обеспечению радикальной выживаемости больных. Гепарин оказывает как непрямое, так и прямое противовоспалительное действие. Ликвидируя микротромбозы, гепарин нормализует микроциркуляцию в легких. Это способствует переводу патологического воспаления в эффективный иммунный ответ, таким образом обеспечивается адъювантный эффект для противовоспалительной терапии.
Спектр доступных в Беларуси антикоагулянтных лекарственных средств достаточно широк и представлен НФГ, НМГ, препаратами для приема внутрь (непрямые антикоагулянты антагонисты витамина К (варфарин); прямые пероральные антикоагулянты (ППА) — ривароксабан, апиксабан, дабигатрана этексилат). Следует отметить, что если парентеральные препараты (НФГ, НМГ) — прерогатива стационаров, то антикоагулянты для перорального применения назначают в амбулаторных условиях по множеству показаний (от лечения до профилактики).
Все ППА лицензированы для:
- профилактики инсультов, связанных с фибрилляцией предсердий (ФП), у людей с неклапанной ФП;
- лечения и вторичной профилактики ТГВ/ТЭЛА;
- профилактики ТГВ/ТЭЛА после операции на тазобедренном и коленном суставах.
- Низкие дозы ривароксабана (2,5мг) также лицензированы для лечения:
- острого коронарного синдрома;
- стабильной ишемической болезни сердца;
- симптоматического заболевания периферических артерий.
Лекарственное средство из группы ППА и его дозу подбирают в зависимости от показаний к применению, возраста пациента, фактической массы тела, почечной функции — расчетный клиренс креатинина (CrCl), лекарственного взаимодействия и привычек/образа жизни пациента.
Кроме того, некоторые категории пациентов находятся на терапии варфарином.
Переход с варфарина на ППА противопоказан:
- пациентам с искусственными клапанами сердца;
- при среднетяжелом и тяжелом митральном стенозе;
- с антифосфолипидными антителами;
- при беременности, лактации или запланированной беременности;
- если диапазон МНО выше стандартного 2,0–3,0;
- при тяжелой почечной недостаточности (CrCl <15мл/мин);
- при прогрессирующем злокачественном новообразовании/химиотерапии (только если назначено специалистом);
- при назначении некоторых антиретровирусных препаратов против ВИЧ и противовирусных препаратов против гепатита — необходимо проверить взаимодействие лекарств от ВИЧ на сайте https://www.hiv-druginteractions.org/;
- при приеме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитона или рифампицина (снижается эффект от ППА, поэтому необходима консультация специалистов по антикоагуляции);
- данных о приеме ППА пациентами с венозным тромбозом в необычных участках тела недостаточно, поэтому необходима консультация со специалистом по антикоагуляции;
- если пациент на тройной терапии (двойной антитромбоцитарный препарат плюс варфарин), переход следует обсудить со специалистом по антикоагуляции или кардиологом.
Пациенты с искусственными клапанами должны постоянно продолжать прием варфарина (консультация кардиолога обязательна), в иных случаях возможен перевод на терапию НМГ/НФГ.
Выбирая антикоагулянтную терапию для пациента с COVID-19, врач должен учитывать как тяжесть инфекции, так и фармакологический анамнез пациента (актуальный статус применения антикоагулянта по любому показанию на момент заболевания).
В настоящее время отсутствуют завершенные рандомизированные клинические испытания оценки эффективности и безопасности ППА в рамках первичной тромбопрофилактики у пациентов с COVID-19, и это показание отсутствует в инструкциях по медицинскому применению ривароксабана, апиксабана и дабигатрана.
Данные о последних исследованиях в области патогенеза COVID-19, доказательная база для антикоагулянтов, а также фактическое применение антикоагулянтов в стране учитывались при разработке действующего приказа Минздрава Республики Беларусь от 20.10.2020 № 1106 «О некоторых вопросах оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-I9».
При госпитализации пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным COVID-19 рекомендуется определение в крови уровня D-димера, протромбинового времени, фибриногена и развернутого анализа крови, включающего уровень тромбоцитов.
Назначение НМГ как минимум в профилактических дозах показано всем госпитализированным пациентам. В случае недоступности НМГ возможно использование НФГ.
Пациентам, получающим пероральные антикоагулянты по другим показаниям (например, фибрилляция предсердий), при нетяжелых проявлениях COVID-19 их прием можно продолжить. Однако в случае необходимости приема других препаратов с риском неприемлемых лекарственных взаимодействий с препаратами для лечения COVID-19 (прием лопиновира/ритонавира), а также при тяжелой форме COVID-19 рекомендуется переход на лечебные дозы гепарина (предпочтительно НМГ).
Противопоказания для использования профилактических доз НМГ/НФГ:
- продолжающееся кровотечение;
- уровень тромбоцитов в крови ниже 25ґ109/л, выраженная почечная недостаточность (для НМГ).
Важно: повышенное протромбиновое время и АЧТВ не относятся к противопоказаниям для назначения НМГ/НФГ.
При тромботических осложнениях (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА и тромбозы иной локализации) переходят на лечебные дозы НМГ/НФГ.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) является тяжелым осложнением антикоагулянтной терапии НФГ и (значительно реже) НМГ. Для ГИТ характерно формирование патологических антител к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4. Проявляется ГИТ резким снижением числа тромбоцитов, сопровождающим артериальные или венозные тромботические осложнения. Наиболее часто эти проявления манифестируют на 5–10-е сутки применения препаратов данного ряда. У пациентов, которым гепарин назначался ранее, ГИТ может развиться за более короткий период времени от начала его применения.
Поэтому у пациентов, получающих терапию гепарином более 5 дней, следует проводить оценку количества тромбоцитов. При развитии тромбоцитопении применение гепарина следует немедленно прекратить.
Алгоритм диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении
Алгоритм клинической оценки вероятности гепарин-индуцированной тромбоцитопении с помощью шкалы «4Т» (Thrombocytopenia — тромбоцитопения, Timing — время от начала снижения числа тромбоцитов, Thrombosis — тромбоз, Their cause — тромбоцитопения вследствие других причин) предназначен для стратификации риска развития ГИТ у больных (см. табл.).
Первый день иммунизирующего воздействия гепарина считается днем 0; день начала падения числа тромбоцитов считается днем начала наступления тромбоцитопении (обычно порог падения тромбоцитов, после которого диагностируется тромбоцитопения, достигается через 1–3 дня).
У пациентов с иммунной тромбоцитопенией в анамнезе для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется использовать фондапаринукс натрия. Низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия не рекомендуется использовать у пациентов с быстро меняющейся/ухудшающейся функцией почек. В этом случае препаратом выбора является НФГ с контролем АЧТВ.
Выбор препарата (НФГ либо НМГ) зависит от возможности наблюдения медицинского персонала за пациентом и функции почек с обязательной оценкой скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Особое внимание должно быть уделено пациентам пожилого возраста (эта категория может иметь несколько хронических заболеваний), с СД, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, онкологическими и хроническими ревматологическими заболеваниями, нарушением функции печени и почек, аллергическими заболеваниями.
Как и любые другие лекарственные средства, антикоагулянты имеют риск лекарственных взаимодействий.
Например, с некоторыми антибактериальными препаратами (макролиды, фторхинолоны, цефоперазон, гликопептиды), что может сопровождаться усилением антикоагулянтного эффекта и повышением риска развития кровотечения. Дабигатран этексилат, ривароксабан могут приводить к повышению концентрации гидрокс ихлорохина в плазме крови. При необходимости назначения этих лекарственных средств стартовая терапия должна быть начата с минимальных дозировок.
Не рекомендуется одновременное назначение невитамин-К-зависимых антикоагулянтов (ривароксабана и дабигатрана этексилата) с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром.
Фармакологическая тромбопрофилактика должна проводиться всем госпитализированным с пневмонией пациентам при отсутствии противопоказаний (активное кровотечение, уровень тромбоцитов ≤ 25ґ109/л):
- нефракционированный гепарин (НФГ) 5 000 МЕ каждые 8 часов для пациентов с массой тела <100 кг, 7 500 МЕ каждые 8 часов для пациентов с массой тела >100 кг;
- низкомолекулярные гепарины (НМГ) предпочтительны.
В случае невозможности применения НМГ (гепарин-индуцированная тромбоцитопения) препаратом выбора является фондапаринукс 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. При наличии у пациента терминальной почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин), являющейся противопоказанием для введения НМГ, назначается НФГ в дозе 5 000 МЕ подкожно 2 раза в сутки. У пациентов с внезапным ухудшением оксигенации крови, дыхательной недостаточностью, снижением артериального давления следует исключить возможность развития ТЭЛА. В этом случае помощь оказывается в соответствии с Клиническим протоколом лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, утвержденным приказом Минздрава от 14.02.2011 № 150 «Об утверждении некоторых клинических протоколов».
При уровне D-димеров в 3–4 раза выше верхней границы нормы на момент поступления в стационар (отделение) либо их прогрессивном увеличении на фоне проводимой тромбопрофилактики, развития тромбозов, эпизодов ТЭЛА при отсутствии противопоказаний (активное кровотечение, уровень тромбоцитов ≤25ґ109/л) назначаются лечебные дозы НМГ или НФГ.
Лечебные дозы НМГ: далтепарин натрия 100 МЕ/кг через 12 часов подкожно или 200 МЕ/кг подкожно один раз в сутки; надропарин кальция 86 МЕ/кг болюс, затем 86 МЕ/кг через 12 часов подкожно; эноксапарин натрия 100 МЕ/кг через 12 часов подкожно.
Доза НФГ подбирается индивидуально с контролем по уровню активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) или относительным значениям АЧТВ с расчетом R (АЧТВ) — Ratio (отношение) АЧТВ, которое представляет собой отношение АЧТВ пациента к АЧТВ контроля.
В следующем номере:
Обсуждение применения антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота в малых дозах, клопидогрел, дипиридамол и др.): в настоящее время отсутствуют доказательные данные об однозначной пользе или вреде этих препаратов при COVID-19. Пока можно лишь рекомендовать пациентам, получающим антиагрегантную терапию, продолжать ее до принятия решения о назначении антикоагулянтов. Обсуждение применения и режимов дозирования витамина D, витамина С, фамотидина.