В 2024 году ВОЗ впервые включила стрептококки в список приоритетных бактериальных патогенов. В 2022–2023 годах, после отмены пандемических ограничений, органы здравоохранения по всему миру стали фиксировать всплеск тяжелых инвазивных инфекций, вызванных бактерией Streptococcus pyogenes, относящейся к стрептококкам группы А.
Послековидное «оживление»?
Низкий уровень заболеваемости стрептококком А (GAS) во время пандемии привел к тому, что население оказалось особенно восприимчивым к этой инфекции. Число вызванных патогеном смертей, в том числе среди детей, превысило обычное, а GAS попала в заголовки газет. Мировые научные издания также не могли обойти эту тему. Тhе Lancet Respiratory Medicine посвятил обзор ситуации в Великобритании, где уже с сентября 2022-го фиксировали вспышки заболеваемости инвазивным стрептококком группы А (iGAS) и внесезонный рост заболеваемости скарлатиной, причем не только среди детей, но и среди взрослых. Ситуация настолько обострилась, что 15 декабря 2022 года пришлось обновить национальное руководство по ведению близких контактов больных iGAS, а уже в марте 2023-го представить еще одно обновленное руководство с расширенными мерами.
В настоящее время органы общественного здравоохранения Канады сообщают о значительном увеличении числа случаев iGAS.
Почему эти бактерии вдруг стали предметом глобальной озабоченности? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо знать некоторые особенности этого заболевания. Стрептококки группы А поражают исключительно человека, чрезвычайно распространены (затрагивают миллионы людей во всем мире), заражение происходит воздушно-капельным путем, а также при контакте с предметами. Среди разнообразных заболеваний, вызываемых этими микроорганизмами, — инфекции дыхательных путей, такие как фарингит и тонзиллит, а также поверхностные инфекции кожи, известные как пиодермии. Но стрептококковые инфекции несут и риск серьезных осложнений, если их не лечить. Иногда стрептококк группы А может вызывать инвазивные инфекции, которые ставят под угрозу жизнь пациентов, такие как некротизирующий фасциит, септицемия и синдром стрептококкового токсического шока.
Что такое «стрептококковое горло»?
Один из ярчайших признаков стрептококковой инфекции — сильная и внезапная боль в горле. Однако само понятие фарингита выходит за рамки распознавания его симптомов; оно подразумевает понимание динамики передачи, потенциальных осложнений и стратегий лечения и профилактики. В журнале Heighpubs Otolaryngology and Rhinology вышел обзор, авторы которого предприняли попытку дать подробное описание стрептококковой инфекции, объединив традиционные знания с последними достижениями в области медицинских исследований.
Заболевание преимущественно поражает детей в возрасте от 5 до 15 лет: 15–40% случаев всех инфекций горла у детей по сравнению с 5–15% у взрослых.
Симптомы. К основным относятся боль в горле, лихорадка, увеличение лимфатических узлов и затрудненное глотание. Однако последние исследования и клинические наблюдения проливают свет на более широкий спектр симптомов, что указывает на более сложную картину, чем считалось ранее. Так, традиционно боль в горле, связанная с фарингитом, описывается как имеющая внезапное начало, сильная и вызывающая дискомфорт при глотании. Последние исследования показывают, что качество боли может значительно различаться у разных пациентов: одни описывают ощущение сухости и жжения, другие — острейшую, отдающую в уши боль. Считается, что температура при стрептококковом фарингите обычно выше 38,3°C. Однако отмечаются нюансы в проявлении лихорадки: у некоторых пациентов, особенно у детей младшего возраста, высокая температура и общее недомогание более выражены. Вариабельность лихорадки подчеркивает системную реакцию организма на бактериальную инфекцию.
Набухшие лимфатические узлы в области шеи — отличительный признак иммунного ответа организма на инфекцию. Согласно последним исследованиям, степень увеличения и болезненности лимфатических узлов может служить индикатором тяжести инфекции. Современные методы визуализации позволили лучше понять поражение лимфатических узлов при фарингите, выявив различия в характере отека, которые могут предсказать течение заболевания. Затрудненное глотание, или дисфагия, является результатом воспаления и отека глотки, препятствует приему твердой пищи, влияет на гидратацию и сильно ограничивает питание во время болезни.
К дополнительным, менее распространенным проявлениям фарингита относятся: увеличенные миндалины, на которых могут быть желтые/белые пятна, красные пятна на небе; кожная сыпь — мелкая, похожая на наждачную бумагу, «клубничный» язык, что может свидетельствовать о скарлатине; тошнота и рвота — у детей младшего возраста такие желудочно-кишечные симптомы могут быть более выраженными и вводить в заблуждение при постановке первоначального диагноза; головная боль — ее отмечает значительное число пациентов, по данным последних исследований, может быть связана с системным характером бактериальной инфекции; мышечные боли — все чаще сообщается о ломоте в теле и мышечных болях, отражающих более системное поражение инфекцией.
Эти нюансы в проявлении симптомов не только ставят под сомнение традиционные диагностические критерии, но и подчеркивают необходимость всестороннего клинического обследования. Понимание вариабельности симптомов может помочь в раннем выявлении и лечении, потенциально предотвращая осложнения, связанные с фарингитом.
Важность изменения стратегий
Современное понимание фарингита предполагает многомерный подход, учитывающий такие факторы, как генетическая предрасположенность, влияние окружающей среды и сложное взаимодействие между иммунной системой хозяина и факторами вирулентности бактерий. Исследования показали, что определенные генетические маркеры могут предрасполагать к более тяжелым формам заболевания или повышать восприимчивость к таким осложнениям, как ревматическая лихорадка — серьезное состояние, которое может возникнуть после нелеченого фарингита.
Streptococcus pyogenes — сложная группа бактерий, которые выработали различные стратегии заражения человека. Их вирулентность обусловлена сочетанием генетических факторов и наличием определенных поверхностных белков, которые позволяют прилипать к эпителиальным клеткам горла и вторгаться в них (молекулы суперантигены, экзотоксины и адгезины, которые помогают патогенам обходить иммунную систему хозяина).
Недавние геномные исследования пролили свет на разнообразие штаммов GAS, показав, что некоторые штаммы более «искусны» в вызывании тяжелых инфекций, чем другие. Эти данные имеют решающее значение для разработки целенаправленных методов лечения и понимания различной степени тяжести фарингитов, наблюдаемых в клинических условиях.
Эпидемиологическая картина стрептококкового фарингита многогранна и отражает его распространенность среди различных демографических групп, сезонные особенности и географическое распределение. Установлена сезонность стрептококковой инфекции горла: в странах с умеренным климатом заболеваемость наблюдается в конце осени, зимой и ранней весной. Эта закономерность объясняется повышенной активностью в помещениях в холодные месяцы и сценариями тесного контакта, что способствует передаче. Однако изменение климата и глобальное потепление уже оказывают влияние на традиционную сезонность стрептококка и приводят к сдвигам в его географическом распространении. Эти изменения требуют переоценки стратегий профилактики и контроля, чтобы адаптироваться к меняющимся моделям распространения заболевания.
Передача стрептококка. Традиционно считалось, что возбудитель передается в основном при прямом контакте с респираторными каплями инфицированного. Однако последние исследования показали, что бактерии могут выживать на поверхностях в течение длительного времени, следовательно, непрямой контакт через общие предметы, такие как посуда, дверные ручки, игрушки и т. д., также может способствовать распространению инфекции.
Предполагается, что примерно 10% детей школьного возраста «носят» бактерии стрептококка в горле и верхних дыхательных путях без каких-либо симптомов.
Недавние эпидемиологические исследования пересмотрели роль бессимптомных носителей в передаче Streptococcus pyogenes, опровергнув прежние представления и выдвинув предположение, что такое носительство является значительным вкладом в распространение бактерий в сообществах. Этот вывод имеет значение для стратегий общественного здравоохранения, подчеркивая важность выявления носителей в дополнение к лечению симптоматических случаев. Так, исследование, опубликованное в журнале The Lancet Microbe, показало, что инфекции стрептококка группы А чаще передаются при бессимптомном носительстве в горле.
Исследователи из Института инфекций и иммунитета имени Питера Доэрти Мельбурнского университета в сотрудничестве со Школой исследований в области здравоохранения Мензиса проанализировали генетический состав сотен образцов бактерий GAS, собранных 20 лет назад из горла и очагов импетиго в общинах коренных народов на севере Австралии. Секвенирование генома сыграло решающую роль в определении вклада импетиго и бессимптомного носительства в горле в передачу GAS: анализ опроверг распространенное мнение о том, что контакт через кожу является основным способом передачи. Бактерии, обнаруженные в горле людей без всяких симптомов заболевания, стали источником инфицирования в 63 % случаев.
Текущие исследования
Последние достижения и открытия в области инфекционных заболеваний пролили свет на некоторые нюансы, связанные с пониманием фарингита. Так, развитие антибиотикорезистентности среди штаммов Streptococcus pyogenes ставит под сомнение традиционные методы лечения этой инфекции. Исследования показали, что если устойчивость к пенициллину еще не стала серьезной проблемой, то эффективность макролидов вызывает растущую обеспокоенность в связи с повышением уровня резистентности. На фоне глобальной ситуации в области здравоохранения (особенно обострившейся после коронавирусной пандемии, когда антибиотики применялись в огромных количествах) появление устойчивых к антибиотикам штаммов Streptococcus pyogenes создало значительные проблемы в терапии фарингита и заставило пересмотреть протоколы лечения. Такое развитие событий требует взвешенного подхода к назначению антибиотиков. В настоящее время проводится несколько исследований, направленных на выяснение механизмов, с помощью которых эти бактерии развивают устойчивость к распространенным антибиотикам, а также изучаются альтернативные методы лечения, включая фаговую терапию и натуральные средства, позволяющие бороться с фарингитом, не усугубляя проблему устойчивости к антибиотикам.
Проанализировав влияние различных классов антибиотиков на популяции стрептококков, ученым Национального центра научных исследований Франции и Университета Поля Сабатье удалось раскрыть механизм, защищающий группы бактерий стрептококка от воздействия антибактериальных препаратов, пишет журнал Nature Communications. Столкнувшись с источником стресса, бактерии способны активировать защитный механизм, используя межклеточную коммуникацию, чтобы «предупредить» незатронутых «собратьев», которые не только защищают себя, но и передают «предупреждение» дальше. Молекулярными сигналами тревоги выступают белки алармон синтетазы, производимые клетками. Алармоны способствуют тому, что бактерии приобретают особое состояние, называемое компетентностью к естественной трансформации. Компетентная клетка готова к горизонтальному переносу генов от других бактерий, в т. ч. ДНК, которая способствует устойчивости к антибиотикам. Кроме того, компетентность к трансформации сама по себе наделяет клетки повышенной выживаемостью.
Этот механизм имеет ряд преимуществ: ограничивает ненужное расходование энергии и обеспечивает быстрый и скоординированный ответ в популяции (т. н. кворум — регуляция активности (экспрессии) генов в зависимости от количества и плотности бактериальных клеток). Поскольку активация происходит постепенно, она создает разнообразие в популяции с течением времени, что значительно повышает шансы бактерий на выживание.
Также активно изучаются новые фармакологические агенты, которые могут эффективно воздействовать на бактерии, сводя к минимуму риск развития резистентности. Например, в нескольких работах анализировался потенциал нового бета-лактамного антибиотика, который демонстрирует повышенную устойчивость к штаммам Streptococcus pyogenes, продуцирующим бета-лактамазы, и потенциально может стать более эффективной альтернативой лечения пациентов с лекарственно-устойчивыми инфекциями.
Также в последнее время удалось выявить высококонсервативные участки поверхностных белков бактерии Streptococcus pyogenes (именно сложность этих белков исторически затрудняла разработку вакцин), которые могут стать мишенями для универсальной вакцины. Несколько кандидатов находятся на разных стадиях разработки и доклинических/клинических испытаний.
Найдены убедительные доказательства того, что предшествующие вирусные инфекции, такие как ветряная оспа и грипп, могут предрасполагать к развитию инвазивного стрептококка группы А. За детьми, переболевшими ветрянкой, следует внимательно наблюдать на предмет появления симптомов iGAS.
Взаимодействие между бактериями стрептококка и иммунной системой человека — еще одна область интенсивных исследований. Способность бактерий обходить иммунитет с помощью различных механизмов, включая молекулярную мимикрию и выработку токсинов и ферментов, разрушающих антитела, сегодня в центре внимания. Эти механизмы не только способствуют выживанию и размножению бактерий, но и вносят свой вклад в клинические проявления и осложнения, связанные с инфекцией. Понимание взаимодействий на молекулярном уровне имеет ключевое значение для разработки вакцин и новых терапевтических подходов.
Кроме того, в центре внимания исследователей находится роль иммунного ответа пациента в развитии и разрешении фарингита. У людей с ослабленным иммунитетом, будь то из-за основного состояния здоровья или других факторов, течение болезни может быть более затяжным, и они подвержены большему риску развития таких осложнений, как ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит и перитонзиллярный абсцесс.
Изучение факторов окружающей среды, таких как влажность и температура, в передаче стрептококка представляет собой еще один рубеж исследований. Предварительные данные свидетельствуют, что эти факторы могут влиять на жизнеспособность GAS в окружающей среде, что потенциально объясняет сезонные особенности стрептококковых инфекций и их изменения. Более того, недавние исследования подчеркивают влияние микробного разнообразия среды жилых помещений на здоровье дыхательных путей, указывая на потенциальную связь с заболеваемостью респираторными инфекциями. Изучается, как именно состав и разнообразие микробов в помещении могут влиять на иммунный ответ человека и на динамику передачи возбудителей.
«Генетическая» история
Новый вариант стрептококка группы А под названием M1UK был впервые секвенирован в Великобритании, а затем обнаружен в Европе, Австралии, Северной и Южной Америке, Японии, Новой Зеландии и Тайване. Его распространение связали с увеличением числа случаев заболевания скарлатиной, а также ростом инвазивных инфекций после отмены пандемических ограничений. Анализ, проведенный исследователями из Имперского колледжа Лондона и Агентства по безопасности здравоохранения Великобритании и опубликованный в Nature Communications, подтвердил ключевую роль варианта M1UK.
Представители подлинии M1UK демонстрируют способность усиливать экспрессию суперантигена SpeA благодаря одной генетической мутации. Избыточная продукция SpeA может быть ответственна за более высокую передачу и выживаемость патогена, а также агрессивность инфекций, хотя в настоящее время вопрос еще находится в стадии изучения. Известно, что штаммы M1 вызывают более инвазивные инфекции, чем другие типы GAS. Стрептококк А приобретает генетические изменения по мере распространения в человеческой популяции, большинство вариантов появляются и исчезают со временем, однако M1UK, похоже, утвердился.
Используя генетическое секвенирование образцов, полученных от пациентов, и компьютерное моделирование, ученые пришли к выводу, что M1UK, скорее всего, впервые появился примерно в 2008 году, а затем постепенно распространялся, начиная с 2010 года. По сравнению с более ранними штаммами M1, которые оставались относительно неизменными в течение последних 40 лет, M1UK производит больше токсинов, вызывающих скарлатину.
Анализ в других странах, изучающих меняющиеся тенденции в распространении GAS (включая инвазивные инфекции), показал, что M1UK сейчас присутствует более чем в 10 странах, а в некоторых стал доминирующим.
Рост случаев синдрома стрептококкового токсического шока (ССТШ) наблюдается в Японии. В марте Национальный институт инфекционных заболеваний выпустил первое предупреждение, а по состоянию на июнь Минздрав сообщил о 977 случаях заболевания, жертвами которого уже стали 77 человек. По данным CDC, от 30% до 60% пациентов с таким диагнозом умирают, и ситуация может «очень быстро перерасти в чрезвычайную и угрожающую жизни».
ССТШ — острое полисистемное заболевание, которое развивается в результате воздействия на организм высокотоксичных экзотоксинов пиогенных стрептококков. Первые симптомы включают лихорадку и озноб, боли в мышцах, тошноту и рвоту. В течение 24–48 часов развиваются гипотония, тахикардия, апноэ, полиорганная недостаточность. Некоторые факторы могут повысить риск, в их числе возраст (чаще встречается у лиц старше 65 лет), повреждения кожных покровов, диабет, алкоголизм.