Аутовоспалительные заболевания представляют собой разнородную группу редких врожденных дефектов иммунной системы, которые характеризуются эпизодами системного воспаления в отсутствие инфекции и полиморфной клинической картиной.
Воспаление — сложный иммунобиологический ответ, реакция организма, направленная на устранение повреждающих стимулов, чужеродных агентов и начало заживления. Обычно этот процесс строго регулируется организмом. Однако при наличии «поломок» в регуляторных механизмах может наблюдаться чрезмерный иммунный ответ на известные или неизвестные триггеры, который приводит к эпизодическому системному и органоспецифическому воспалению.
Чрезмерный иммунный ответ
Михаил БелевцевПервым описанным аутовоспалительным заболеванием является семейная средиземноморская лихорадка. Упоминание о пациентах со схожей симптоматикой впервые встречается в трактате армянского ученого и врачевателя 12-го века Мхитара Гераци «Утешение при лихорадке». Как отдельная нозологическая единица данное заболевание было выделено в 1945 году, тогда же впервые клинически описан гипер-IgD-синдром. Однако до установления патогенетических механизмов этих заболеваний прошло еще полвека.
Значительный прогресс в изучении аутовоспалительных заболеваний достигнут только в конце 20-го столетия, он был связан со стремительным развитием молекулярной биологии, благодаря чему удалось установить генетическую природу некоторых из них. В 1997 году было обнаружено, что причиной семейной средиземноморской лихорадки являются биаллельные мутации в гене MEFV. Связь гипер-IgD-синдрома с мутациями в гене MVК, кодирующем мевалонаткиназу, была найдена в 1999 году.
Далее с каждым годом количество известных аутовоспалительных синдромов увеличивалось. В 2009-м было описано уже 10 аутовоспалительных заболеваний с установленной генетической этиологией, а последняя классификация первичных иммунодефицитов Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies, IUIS) 2022 года включает уже 56 отдельных генетически детерминированных аутовоспалительных заболеваний.
Инга СаковичДолгое время аутовоспалительные заболевания ассоциировались в основном с периодическими лихорадками. Однако с увеличением доступности генетического тестирования, а также активным изучением лежащих в основе механизмов стало понятно, что клинические проявления могут быть весьма разнообразны.
В некоторых случаях заподозрить аутовоспалительный синдром сложно даже иммунологу или ревматологу с богатым клиническим опытом. Такие пациенты могут встречаться в практике узких специалистов: дерматологов, неврологов, гастроэнтерологов, пульмонологов, гематологов и т. д. Поскольку у большинства пациентов манифестация аутовоспалительных заболеваний приходится на детский возраст, практически каждый педиатр в своей практике может столкнуться с таким пациентом. Иногда аутовоспалительное заболевание манифестирует во взрослом и даже пожилом возрасте.
Все моногенные аутовоспалительные заболевания можно разделить на несколько групп в зависимости от поражаемых механизмов. Самые обширные и часто встречающиеся группы — это дефекты инфламмасом и интерферонопатии, более редкие дефекты могут быть связаны с нарушением регуляции сигнального пути транскрипционного фактора NF-κB (англ. nuclear factor κB), дефектом протеасом и др.
Дефекты инфламмасом
Инфламмасомы представляют собой цитоплазматические высокомолекулярные белковые комплексы, которые распознают типичные молекулярные паттерны патогенов и эндогенные молекулы опасности, отвечают за активацию воспалительного ответа. Основная роль инфламмасом заключается в активации каскада каспаз, что приводит к образованию провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18 из неактивных молекул-предшественников, а также запуску особого вида программируемой клеточной гибели — пироптоза. Известно несколько типов инфламмасом — NLRP1, NLRP3, NLRP12, Pyrin, NLRC4, AIM2, каждый активируется специфичным набором «молекул опасности». К этой группе относятся такие заболевания, как семейная средиземноморская лихорадка, гипер-IgD-синдром, семейные холодовые аутовоспалительные синдромы, синдром Макла — Уэллса, синдром CINCA/NOMID (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome/neonatal-onset multisystem inflammatory disease) и др.
Семейная средиземноморская лихорадка является наиболее часто встречающимся моногенным аутовоспалительным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Ее распространенность высока среди населения восточного Средиземноморья, в основном евреев неашкеназского происхождения, армян, турок и арабов — примерно 1–3 случая на 1 000 человек. В армянской популяции носителем патогенной гетерозиготной мутации в гене MEFV является каждый четвертый. Чаще всего манифестация заболевания происходит в детском возрасте, но бывает во взрослом. Основные проявления включают периодические повышения температуры тела, которые могут длиться от нескольких часов до 3–4 дней и проходить спонтанно.
Приступы часто сопровождаются болью в животе, грудной клетке, суставах, что влияет на качество жизни. Семейная средиземноморская лихорадка опасна возможными тяжелыми осложнениями, такими как амилоидоз, перитонит, плеврит, артриты и др. Терапия семейной средиземноморской лихорадки включает прием колхицина, который позволяет значительно уменьшить количество приступов и избежать тяжелых осложнений, таких как амилоидоз.
Клинические случаи
Девочка, родилась в срок, семейный анамнез не осложнен. С 3-летнего возраста отмечаются периодические повышения температуры до 40 °С в течение 3–4 дней, приступы сопровождаются болью и скованностью в конечностях. В возрасте 7 лет направлена на консультацию в РНПЦ ДОГИ. Проведено таргетное секвенирование, в результате которого выявлена гетерозиготная мутация в гене MEFV. На основании клинических данных и результатов секвенирования выставлен диагноз «семейная средиземноморская лихорадка».
Мальчик армянского происхождения, в возрасте 2-х лет впервые появились эпизоды лихорадки до 40 °С с абдоминальным и суставным синдромом. Приступы лихорадки отмечаются также у родственников по материнской линии. В результате генетического исследования в РНПЦ ДОГИ выявлены две компаунд-гетерозиготные мутации в гене MEFV. Пациент получает колхицин, частота приступов лихорадки уменьшилась до 1 раза в 1,5 месяца.
Гипер-IgD-синдром (дефицит мевалонаткиназы)
Дефицит мевалонаткиназы — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутации в гене MVK, которая приводит к нарушению функции фермента мевалонаткиназы. Этот фермент является критически важным, участвует в биосинтезе холестерина и преобразует мевалоновые кислоты в фосфомевалоновую кислоту. Клинические проявления дефекта MVK зависят от остаточной функции фермента.
Самой тяжелой формой с полным отсутствием функции фермента является мевалоновая ацидурия, которая манифестирует в неонатальный период с периодической лихорадкой, тяжелыми неврологическими нарушениями, мозжечковой атаксией, задержкой роста и приводит к ранней смерти. Гипер-IgD-синдром — более легкая форма, чаще проявляется в первый год жизни, но может встречаться и более поздняя манифестация в течение первых 5 лет жизни. Симптомы схожи с другими периодическими лихорадками и включают периодические подъемы температуры, сыпь, головную боль, боль в животе, диарею, боль и припухлость суставов, лимфаденопатию. Характерной особенностью является увеличение концентрации мевалоновой кислоты в моче, которое наблюдается во время приступа.
Клинический случай
Девочка, родилась здоровой, доношенной, росла и развивалась по возрасту. С 2-летнего возраста отмечались частые (1 раз в 2–3 недели) подъемы температуры до фебрильных значений, которые сопровождались лимфаденопатией, болью в животе и суставах (периодически), повышением СОЭ. Изначально симптомы связывали с инфекционными заболеваниями: у пациентки были диагностированы кишечная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, частые простудные заболевания. Однако позже был заподозрен аутовоспалительный синдром, в возрасте 8 лет пациентка направлена на консультацию в РНПЦ ДОГИ. По результатам таргетного секвенирования выявлены две гетерозиготные мутации в гене MVK (гетерозиготный компаунд) и выставлен диагноз «дефицит мевалонаткиназы».
Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS)
NLRP3, или криопирин, — это цитозольный белок, который является компонентом одноименного типа инфламмасом. «Активирующие» мутации в NLRP3 способны вызывать несколько аутовоспалительных заболеваний, отличающихся по тяжести: семейный холодовой аутовоспалительный синдром 1-го типа, синдром Макла — Уэллса и синдром CINCA/NOMID. При семейном холодовом аутовоспалительном синдроме у пациентов наблюдаются крапивница, лихорадка и лейкоцитоз, которые часто (но необязательно!) возникают после воздействия холода. При более тяжелых формах CAPS в дополнение к лихорадке и крапивнице отмечаются амилоидоз, сенсоневральная тугоухость, поражение нервной системы с задержкой интеллектуального развития и тяжелое поражение суставов.
Клинический случай
Мальчик от первой беременности, первых родов из тройни, родился в срок 34,5 недели с массой 2 100 г. С 7-недельного возраста у пациента отмечались периодические лихорадки с повышением СОЭ и возникновением крупной пятнистой сыпи розового цвета, которая исчезала после нормализации температуры. В 3-летнем возрасте был диагностирован ревматоидный артрит. У пациента отмечались низкорослость и двусторонняя нейросенсорная тугоухость. При лабораторном исследовании выявлено повышение уровня IL1β— 67,7 (N <5 пг/мл). При молекулярно-генетическом исследовании обнаружена гетерозиготная мутация в гене NLRP3 и диагностирован криопирин-ассоциированный аутовоспалительный синдром (CINCA/NOMID).
Другие семейные холодовые аутовоспалительные синдромы
Помимо NLRP3, холодовой аутовоспалительный синдром также может возникать вследствие дефектов в генах NLRP12 (2-й тип), PLCG2 (3-й тип) и NLRC4 (4-й тип). Эта группа заболеваний характеризуется приступами лихорадки, сопровождающимися недомоганием, артралгией, миалгией, нередко с появлением уртикарной сыпи. Симптомы проявляются при воздействии холода, повышенной влажности, а также резкой смене температуры окружающей среды. Однако такая взаимосвязь прослеживается далеко не у всех пациентов. Характерной особенностью данной группы заболеваний является неполная пенетрантность (не у всех носителей патогенной мутации развиваются клинические симптомы) и вариабельность возраста манифестации, дебют заболевания может приходиться на взрослый и даже пожилой возраст.
Интерферонопатии
Интерферонопатии — клинически разнообразная группа аутовоспалительных заболеваний, в основе которых лежат нарушения сигнальных путей интерферонов 1-го типа, что приводит к их повышенной продукции и аномальному воспалительному ответу. На данный момент в группу интерферонопатий входит около 20 отдельных генетических дефектов. Несмотря на схожий механизм развития гипервоспаления, спектр клинических проявлений, а также преимущественно поражаемые органы и ткани при различных нозологиях могут значительно отличаться. Для лечения большинства интерферонопатий хорошо зарекомендовали себя и успешно применяются ингибиторы JAK.
Синдром Айкарди — Гутьерес
Это заболевание, относящееся к интерферонопатиям, впервые описано в 1984 году. Сегодня известно 7 типов данного синдрома, каждый из которых связан с определенным генетическим дефектом (мутации в генах TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASEH2A, SAMDH1, ADAR1, IFIH1), большинство из типов наследуются аутосомно-рецессивно. Несмотря на генетическую гетерогенность, клинические проявления схожи и включают прогрессирующую энцефалопатию с дебютом в раннем детском возрасте, которая сопровождается кальцификацией базальных ганглиев, лейкодистрофией, лимфоцитозом и повышением уровня интерферона-α в спинномозговой жидкости. Клинически данный синдром схож с проявлениями ToRCH-инфекций, однако обычно лабораторные данные в пользу вирусной инфекции отсутствуют. Прогноз зависит от возраста манифестации заболевания: формы с неонатальным началом имеют более тяжелое клиническое течение и ассоциированы с более высокой смертностью.
Клинический случай
Мальчик от первой беременности, родился в срок, без отклонений. До 6 месяцев развивался нормально, далее стали отмечаться регресс в развитии, нарастание мышечного тонуса и постепенная утрата навыков. По результатам МРТ диагностировано нейродегенеративное заболевание с признаками лейкодистрофии. При молекулярно-генетическом обследовании выявлена гетерозиготная мутация в гене IFIH1, выставлен диагноз «синдром Айкарди — Гутьерес 7-го типа» (наследуется аутосомно-доминантно).
Синдром SAVI (STING-ассоциированная васкулопатия)
Аутосомно-доминантное заболевание, впервые описанное в 2013 году. Патология связана с мутацией в гене TMEM173, который кодирует STING — ключевой адаптерный белок в эндоплазматической сети, необходимый для индукции интерферона-β. Мутации в данном гене приводят к его повышенной продукции и воспалительному поражению различных органов и тканей: васкулопатии, артриту и повреждению легких (пневмония, альвеолит, интерстициальная болезнь легких, пневмофиброз). Помимо лихорадки и повышения белков острой фазы воспаления часто выявляются аутоантитела, отмечаются нарушения адаптивного иммунитета (гипергаммаглобулинемия и Т-лимфопения). Это затрудняет постановку диагноза, так как необходима дифференциальная диагностика со многими заболеваниями, включая аутоиммунные и другие первичные иммунодефициты.
Полигенные аутовоспалительные заболевания
К данным заболеваниям относятся, например, синдром Маршалла (или PFAPA-синдром), хронический мультифокальный остеомиелит и др. Для них, несмотря на успехи в поиске молекулярно-генетических причин неконтролируемого воспаления, конкретный «виновный» ген так и не был установлен. В этих случаях диагноз выставляется на основании клинических критериев. Но проведение генетического исследования целесообразно для исключения моногенных аутовоспалительных заболеваний, которые могут иметь очень схожую клиническую картину.
Заключение
В диагностике аутовоспалительных заболеваний ключевую роль играет генетический анализ. Именно с помощью этого метода возможно установить точный диагноз, так как аутовоспалительные заболевания часто фенотипически схожи между собой. Выявление генетического дефекта определяет тактику лечения, прогноз заболевания, а также необходимо для генетического консультирования при планировании семьи, для проведения пренатальной и предимплантационной диагностики.