Гиперурикемия у пациентов с артериальной гипертензией является актуальной медико-социальной проблемой современного здравоохранения. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови выше допустимых значений ведет к высокому риску развития как самой артериальной гипертензии, так и ее осложнений: ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний, почечных и метаболических нарушений.
О причинах и неблагоприятных рисках гиперурикемии, а также современных подходах к терапии гиперурикемии на фоне артериальной гипертензии рассказала заведующая лабораторией артериальной гипертонии РНПЦ «Кардиология», доктор мед. наук, доцент Ольга Павлова.
Актуальность проблемы
В настоящее время существуют убедительные доказательства взаимосвязи между артериальной гипертензией (АГ) и гиперурикемией, независимо от других традиционных факторов сердечно-сосудистого риска. На протяжении длительного времени повышение мочевой кислоты в сыворотке крови рассматривалось как фактор риска развития подагры и мочекаменной болезни. Но уже в конце 19-го века появилась гипотеза о взаимосвязи гиперурикемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями и АГ. В дальнейшем результаты проведенных эпидемиологических исследований подтвердили эту взаимосвязь.
Например, в Национальном обследовании здоровья и питания (NHANES, США, 2007–2008) среди более 5,5 тысячи участников в возрасте от 20 лет и старше оценивалась распространенность АГ и других заболеваний в зависимости от наличия подагры и гиперурикемии. В результате обследования АГ была выявлена более чем у 70 % пациентов с подагрой и почти у половины пациентов с гиперурикемией.
В российском популяционном исследовании лиц трудоспособного возраста гиперурикемия у мужчин с АГ встречалась в 1,5 раза чаще, чем у пациентов без АГ. А у женщин с АГ гиперурикемия выявлялась в 3 раза чаще, чем у пациенток без АГ, что может свидетельствовать о более тесной взаимосвязи АГ и гиперурикемии у женщин.
Распространенность гиперурикемии может достигать 60 % у пациентов с нелеченой АГ и до 90 % у подростков с начальной степенью АГ.
Причины и последствия
Основные причины развития АГ при гиперурикемии связаны как с непосредственным действием мочевой кислоты на первоначальных этапах, так и с последующим ремоделированием артерий, изменениями микрососудистого русла почек уже независимо от уровня мочевой кислоты.
Гиперурикемия провоцирует развитие неспецифического воспаления, усиливает окислительный стресс, снижает выработку оксида азота, что приводит к эндотелиальной дисфункции и снижению способности артерий к вазодилатации, в дальнейшем — к повышению артериального давления и ишемии миокарда. Неблагоприятное влияние гиперурикемии также приводит к стимуляции синтеза ренина, интерстициальному воспалению, микрососудистому разрежению, афферентной артериолопатии и клубочковой гипертензии.
Гиперурикемия приводит к повышению артериального давления не только в связи с прямым негативным воздействием мочевой кислоты на почки за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и отложения кристаллов уратов в просвете почечных канальцев, но также за счет непосредственного повреждения эндотелиоцитов и отложения кристаллов уратов в стенках артерий, что подчеркивает важную роль гиперурикемии в патогенезе микрокристаллического воспаления.
Мочевая кислота является органической кислотой, конечным продуктом метаболизма пуриновых оснований. Она входит в состав нуклеотидов и нуклеопротеидов, играющих ключевую роль в энергообеспечении метаболизма клеток. Поступившая в кровоток мочевая кислота выделяется преимущественно с мочой, проходит через гломерулярный фильтр, подвергается реабсорбции под воздействием переносчиков уратов и органических анионов, а затем вновь секретируется в дистальных канальцах в мочу.
Далее 80 % мочевой кислоты реабсорбируется в кровь, 20 % выводится с мочой.
При гиперпродукции мочевой кислоты почки первоначально увеличивают выведение уратов с мочой, что приводит к компенсаторной гиперурикозурии и сохранению нормоурикемии. Когда способность к компенсаторной урикозурии падает, развивается гиперурикемия.
Наиболее частыми причинами, приводящими к гиперурикемии, являются:
- повышенное поступление пуринов с пищей (избыточное потребление мяса, продуктов, богатых фруктозой);
- употребление алкоголя;
- прием лекарств, повышающих уровень мочевой кислоты, к которым относятся петлевые, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, тикагрелор, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты;
- нарушения экскреции мочевой кислоты через почки, связанные с генетическими дефектами переносчиков мочевой кислоты в почечных канальцах или со снижением почечного кровотока;
- усиленный клеточный катаболизм и разрушение клеток, например, при лимфо- и миелопролиферативных заболеваниях, полицитемии, лизисе опухоли, рабдомиолизе.
Гиперурикемия рассматривается как независимый модифицируемый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний — АГ, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, а также хронической болезни почек. В свою очередь эти заболевания способствуют повышению уровня мочевой кислоты в крови.
Установлено также неблагоприятное влияние гиперурикемии на прогрессирование остеоартрита и ревматоидного артрита — заболеваний, о которых ранее не велись так широко обсуждения в данном аспекте.
Порог риска
В недавно опубликованном крупном многоцентровом десятилетнем исследовании URRAH (the Uric Acid Right for Heart Health, 2023), проведенном под патронажем рабочей группы по мочевой кислоте и сердечно-сосудистому риску Итальянского общества гипертонии, получено пороговое значение соотношения уровня мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови >5,35, превышение которого указывает на высокий риск развития в последующем сердечно-сосудистых событий.
Как показали результаты метаанализа 18 проспективных исследований, гиперурикемия связана с повышением риска возникновения АГ более чем на 40 % независимо от традиционных факторов риска. А риск заболевания наиболее высокий у молодых людей и женщин.
Данный метаанализ также продемонстрировал прямую связь между повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и развитием АГ. Так, увеличение уровня мочевой кислоты на 60 мкмоль/л или 1 мг/дл сопровождалось увеличением риска заболевания на 13 %.
Бессимптомная гиперурикемия у мужчин более 400 мкмоль/л в сыворотке крови повышает риск развития АГ в 1,6 раза, а более 420 мкмоль/л — на 80 %.
Повышение мочевой кислоты в сыворотке крови также связано с поражением органов-мишеней у пациентов с АГ, в частности, с развитием гипертрофии левого желудочка. Уровень мочевой кислоты тесно коррелирует с индексом массы миокарда левого желудочка, а также с показателями метаболического синдрома — уровнем глюкозы, индексом массы тела и окружности талии по результатам исследования The Pamela Study (2022).
Общая и сердечно-сосудистая смертность у пациентов с АГ и гиперурикемией значимо выше в отличие от пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты в крови, как показали результаты Национального обследования здоровья и питания в США, которые были опубликованы в феврале нынешнего года. Обнаружена J-образная зависимость между уровнем мочевой кислоты и развитием АГ по данным этого исследования. Причем пороговый уровень составляет более 315 мкмоль/л. Обнаружена также U-образная зависимость увеличения общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ, начиная с уровня мочевой кислоты более 318–312 мкмоль/л.
Гиперурикемия — это повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, и, согласно резолюции совета российских экспертов, нормальный уровень мочевой кислоты в крови <360 мкмоль/л (6 мг/дл) вне зависимости от пола. Американская коллегия ревматологов (ACR) (2020) и сообщество NICE (National Institute for Health and Care Excellence) (2022) также рекомендовали считать нормой уровень <360 мкмоль/л (6 мг/дл).
Терапия гиперурикемии
Важность контроля над гиперурикемией на фоне АГ была подтверждена экспертами Европейского общества по гипертензии, российскими и иностранными консенсусами и рекомендациями, а также в белорусском клиническом руководстве по АГ, где гиперурикемия более 360 мкмоль/л рассматривается в качестве фактора риска при оценке сердечно-сосудистого риска и стратификации пациентов с АГ.
При лечении пациентов с гиперурикемией и АГ, сердечно-сосудистыми заболеваниями следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом — блокатора рецептора ангиотензина II лозартана, фибратов (фенофибрат), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и др.) и ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (аторвастатин, розувастатин).
При недостаточной эффективности немедикаментозной терапии и препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом пациентам с АГ, хронической болезнью почек, ревматоидным артритом, остеоартрозом и гемолитико-уремическим синдромом рекомендуется назначить медикаментозную уратснижающую терапию.
В большинстве руководств и Консенсусе для врачей по ведению пациентов с бессимптомной гиперурикемией в общетерапевтической практике (2024) первой линией терапии при бессимптомной гиперурикемии является аллопуринол.
Начальная доза аллопуринола при СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (при нормальной функции почек) составляет 100 мг/сут.
При недостижении целевых уровней мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется последующее постепенное увеличение дозы препарата до достижения целевого уровня мочевой кислоты под контролем содержания ее в крови 1 раз в месяц.
У пациентов с 3-й стадией хронической болезни почек начальная доза аллопуринола составляет 50 мг/сут с титрованием при необходимости по 50 мг до 300 мг/сут максимально.
У пациентов с 4–5-й стадиями ХБП, не получающих заместительную почечную терапию, от применения ингибиторов ксантиноксидазы следует воздержаться. В случае непереносимости аллопуринола возможно назначение фебуксостата в дозе 40–80 мг/сут.
При недостаточной эффективности возможно применение препаратов из группы урикозуриков как в режиме монотерапии (при выявлении сниженной суточной экскреции мочевой кислоты с мочой), так и в комбинации: аллопуринол + урикозурик (бензбромарон, пробенецид, этамид).
После достижения целевого уровня мочевой кислоты рекомендуется продолжать терапию в минимально эффективной дозе в течение длительного времени с контролем уровня мочевой кислоты не реже двух раз в год.
При назначении аллопуринола необходимо помнить, что наблюдается и дополнительный положительный эффект снижения уровня артериального давления независимо от назначения антигипертензивных препаратов в среднем на 3,3 мм рт. ст. систолического АД.
Следует сказать и о том, что у пациентов с АГ и гиперурикемией лечение аллопуринолом приводит к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений на 37 %, а инсультов на 50 %. При этом в данном метаанализе было показано, что высокие дозы аллопуринола (более 300 мг/сут) предпочтительнее более низких доз и оказывают больший эффект на снижение риска неблагоприятных событий.
Таким образом, стратегия ведения пациентов с гиперурикемией представляет собой 5 последовательных шагов.
Лечение шаг за шагом
- Необходимо оценить уровень мочевой кислоты. Высокий уровень ≥6 мг/дл (360 мкмоль/л) или ≥5 мг/дл (300 мкмоль/л) при высоком сердечно-сосудистом риске, который включает как минимум два из следующих признаков: наличие АГ, сахарного диабета, дислипидемии, поражения органов-мишеней или предшествующих сердечно-сосудистых событий.
- Оценить наличие сопутствующих заболеваний у пациента и результаты проводимого лечения. По возможности отменить препараты, повышающие уровень мочевой кислоты.
- Обязательно проинформировать пациента о значимом снижении сердечно-сосудистого риска и улучшении прогноза при соблюдении здорового образа жизни, диеты и повышения физической активности, а также необходимости приверженности к долгосрочному лечению.
- Далее начать лечение с аллопуринола. Рассматривать начало лечения с аллопуринола 100–200 мг ежедневно, затем титровать дозу до 300–600 мг ежедневно для достижения целевого уровня и в особых случаях рассмотреть максимальную дозу до 900 мг ежедневно. Начальная доза аллопуринола составляет в среднем 100–200 мг при гиперурикемии в диапазоне 360–480 мкмоль/л; от 300 до 600 мг при умеренной гиперурикемии 480–600 мкмоль/л; более высокие дозы (макс. 900 мг/сут) — при тяжелой гиперурикемии, когда уровень мочевой кислоты в крови выше 600 мкмоль/л.
- Достижение цели лечения. Продолжать, не прекращая лечение, и мониторировать уровень мочевой кислоты два раза в год. В особых случаях рассмотреть комбинированную терапию: аллопуринол + урикозурический препарат/лезинурад.
Таким образом, результаты многочисленных исследований и проспективных наблюдений свидетельствуют о необходимости контроля гиперурикемии как модифицируемого независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений с помощью уратснижающей немедикаментозной и медикаментозной терапии для снижения смертности и повышения выживаемости пациентов с артериальной гипертензией и гиперурикемией.
Видеолекцию смотрите на YouTube-канале «Медвестника».